PI3K/Akt /mTOR信號通路在銀屑病發(fā)病中的研究進展

盧 月，黎 莉，危建安，韓凌，盧傳堅

銀屑病是一種由多基因遺傳及多環(huán)境因素刺激誘導的免疫異常性慢性增生性皮膚病，發(fā)病人口約占世界人口的0.1%～3%[1,2]。免疫系統(tǒng)異常與角質形成細胞異常是銀屑病皮損組織的兩大特征性表現(xiàn)。研究表明，皮膚創(chuàng)傷或感染引起的表皮抗原對漿細胞樣樹突狀細胞的持續(xù)激活是誘導銀屑病發(fā)病的第一步[3]，進而誘導髓樣樹突狀細胞的成熟，促進了白細胞介素（IL）-6，IL-12和IL-23的分泌，使T淋巴細胞分化為Th1和Th17細胞[4]。它們的效應細胞因子如IL-17，IL-22和腫瘤壞死因子（TNF）-α誘導和維持銀屑病的特征表現(xiàn)，例如角質形成細胞增殖和分化紊亂，表皮角化過度和角化不全[5]。目前，靶向T淋巴細胞因子（如TNF-α、IL-23和IL-17）的生物制劑目前已應用于中重度銀屑病患者的治療[6]；此外，針對銀屑病發(fā)病中失調的酶和信號轉導通路[7,8]而開發(fā)的多種小分子抑制劑已進入臨床試驗階段[9]。近年來研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB，又稱Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target protein of rapamycin，mTOR)信號通路參與調控表皮穩(wěn)態(tài)，可能是銀屑病潛在的治療靶點。本文就PI3K/Akt/mTOR信號通路參與銀屑病發(fā)病的研究進展進行綜述。

1 PI3K/Akt/mTOR信號通路

絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt，也稱PKB，是真核細胞中的關鍵信號點，在細胞生長、增殖和代謝的調節(jié)中發(fā)揮重要作用。Akt的主要下游調節(jié)分子之一是mTOR。mTOR由兩種不同的蛋白復合物組成，兩種復合物均具有將mTOR激酶作為催化亞基并共享部分調節(jié)蛋白（mLST8，Deptor）的特性[10]。mTOR復合物1（mTORC1）由支架蛋白Raptor組成，雷帕霉素可以抑制這種復合物的功能。另一方面，雷帕霉素不敏感的mTOR復合物2（mTORC2）由支架蛋白Rictor、Protor1/2和Ser473上磷酸化的Akt組成，具有調節(jié)增殖和細胞生長的功能[11]。

PI3K與同源受體如酪氨酸激酶受體（tyrosine kinase receptor，TRK）或 G 蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptors，GPCR） 結 合 后，PI3K 可 直接或通過銜接蛋白如胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）被激活。PI3K 介導質膜上 3-磷酸肌醇（3'-phosphoinositides，PIP3）的合成，并且PI3K充當募集Akt和磷酸肌醇依賴性激 酶（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1，PDK1）的第二信使。PDK1可以通過Thr308位點的磷酸化部分激活Akt，而mTORC2對Ser473位點的磷酸化可完全激活Akt，完全激活的Akt能夠通過磷酸化活化大量具有調控生長、增殖，代謝或凋亡功能的信號分子[12]。Akt和其他信號分子調節(jié)由結節(jié)性復合 物 1（tuberous sclerosis complex subunit 1，TSC1）和TSC2組成的TSC復合物[13]。此外，Akt誘導富含 脯 氨 酸 Akt底 物（proline-rich Akt substrate of 40 kDa，PRAS40）磷酸化，進而降解其與mTOR的抑制性相互作用[14]，從而使mTOR激酶完全活化。

通過下游分子的磷酸化，mTORC1調節(jié)細胞生長和增殖所必需的大分子生物合成。通過磷酸化翻譯起始的兩個關鍵蛋白-S6激酶1（S6 kinase-1，S6K1）和 真 核 起 始 因 子 4E（eukaryotic initiation factor 4E，eIF4E） 結 合 蛋 白 1（4E binding protein，4E-BP1），mTORC1控制蛋白質生物合成的速率[15]。此外，mTORC1通過 5'末端寡嘧啶（5 TOP）序列調節(jié)mRNA翻譯。這些mRNA主要編碼核糖體蛋白和翻譯機制的組分。此外，mTORC1通過調節(jié)轉錄因子固醇調節(jié)元件結合蛋白（sterol regulatory element-binding protein，SREBP）控制脂質的合成，生成核苷酸，并抑制分解代謝過程，例如自噬[16]。

2 PI3K/Akt/mTOR信號通路與銀屑病

近年來，研究表明PI3K/Akt/mTORC1信號通路在表皮穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要調節(jié)作用。除了Ki-67陽性細胞層，Akt在銀屑病患者皮損組織的所有皮層中高度活化。Akt可以抑制細胞凋亡，進而促進銀屑病角質形成細胞的快速成熟過程。體外實驗中，維生素D類似物1α和25-二羥基維生素D3-3-溴乙酸可以緩解IL-22誘導的銀屑病皮損改變[17]。

Akt信號傳導的中樞分子，即激酶mTOR，在銀屑病患者的損傷和非損傷皮膚組織中過度活化，而下游信號分子如S6K-1，核糖體蛋白S6和4E-BP1僅在損傷皮損組織的基底層激活[18]。此外，mTORC1的其他組分如Rheb和Raptor在銀屑病皮損組織中過度表達[18]。在銀屑病轉基因小鼠模型中，補骨脂素長波紫外線療法（psoralen plus ultraviolet A radiation，PUVA）治療不僅改善銀屑病組織學評分，并且抑制mTORC1信號通路的磷酸化水平[17]。銀屑病皮損組織中失調表達的炎性因子（IL-1β、IL- 17A、TNF-α）、miRNA[19]以及機械敏感分子（如半胱氨酸）[20]均可誘導mTORC1 信號通路激活。Patel等[21]研究表明，角質形成細胞通過mTORC1介導釋放促炎性因子如 IL-6、CXC 趨化因子配體 8（cysteine X chemokine ligand 8，CXCL8）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。PI3K/Akt/mTORC1信號通路過度活化進而抑制自噬是該通路促進銀屑病發(fā)生的另一種機制[22]。自噬是角質形成細胞分化成熟為角質細胞的重要機制，高活性的mTORC1抑制核降解并導致細胞異常分化，是銀屑病的重要特征之一[23]。

mTORC1信號通路在先天性[24]和適應性免疫系統(tǒng)[25]中也發(fā)揮重要作用。mTORC1和mTORC2通過調節(jié)免疫細胞能量代謝，從而控制其功能和分化[26]。在銀屑病患者的外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中發(fā)現(xiàn) mTORC1 信號通路表達失調。銀屑病患者體內的調節(jié)性T淋巴細胞中mTOR磷酸化水平增高，而甲氨蝶呤治療可以抑制mTOR活化[27]。此外，新型維生素D類似物通過降低銀屑病患者活化記憶T淋巴細胞中mTORC1活性，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

3 PI3K/Akt/mTOR信號通路可作為銀屑病的治療靶點

mTOR的抑制劑雷帕霉素于1975年從吸水鏈霉菌（Streptomyces hygroscopicus）中分離出來。在1994年mTOR被鑒定為雷帕霉素的靶蛋白之前，雷帕霉素以其對淋巴細胞的增殖抑制和免疫抑制特性而聞名[17]。此外，雷帕霉素還可用于預防冠狀血管植入支架后的移植排斥反應和再狹窄，雷帕霉素及其類似物的抗腫瘤作用也在研究中[28]。

依維莫司（雷帕霉素衍生物）在銀屑病臨床治療中展現(xiàn)出一定的有效性，但仍需大規(guī)模的臨床試驗進行驗證[29]。近年來，針對銀屑病局部外用的藥物研發(fā)，大多是已有藥物的衍生物[30]，療效具有一定的局限性，所以開發(fā)針對新靶點的外用藥物是非常必要的。在一項小型銀屑病臨床試驗中，雷帕霉素局部治療可以顯著改善臨床評分[31]。在咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠模型中，小鼠皮損中mTORC1信號通路明顯活化；與對照組相比，雷帕霉素處理的小鼠皮損外觀（紅斑，浸潤和鱗屑）改善顯著，血管生成減少，表皮厚度降低；咪喹莫特模型組小鼠mTORC1和下游分子活化水平升高，雷帕霉素抑制mTOR通路的活化；雷帕霉素還抑制表皮分化蛋白如角蛋白，外皮蛋白（involucrin）和兜甲蛋白（loricrin）的分布和表達[32]。此外，雷帕霉素可部分降低先天性免疫細胞向引流淋巴結的流入[32]；在銀屑病小鼠模型中，雷帕霉素可以恢復原肌球蛋白的表達[33]。

雷帕霉素是一種變構抑制劑，需要與其細胞內受體 FK506 結合蛋白 12（FK506 binding proteins 12，F(xiàn)KBP12）結合，選擇性地抑制mTORC1的部分功能，而mTORC2被認為對雷帕霉素不敏感，為了抑制兩種mTOR復合物的所有功能，目前開發(fā)了mTOR選擇性ATP競爭性抑制。由于mTOR選擇性ATP競爭性抑制劑可以有效抑制mTOR復合物并抑制Akt信號傳導，因此這種抑制劑有可能開發(fā)成為治療銀屑病的藥物[31]。Chamcheu等[34]在此基礎上，發(fā)現(xiàn)抗氧化植物色素delphinidin 對PI3K、mTOR和S6K1具有明顯抑制作用，局部外用delphinidin能夠改善兩種不同的銀屑病小鼠模型皮損表現(xiàn)。

4 結語

越來越多的證據(jù)表明，mTOR抑制劑的特異性局部應用可以成為銀屑病治療的有效策略之一，深入探索PI3K/Akt/mTOR信號通路作為銀屑病的治療靶點具有重要的意義。