青蒿素及其衍生物在皮膚病中的研究進(jìn)展

梁玉娟，彭 戈，韓秀萍

青蒿素是從菊科植物黃花蒿中分離出的一種倍半萜內(nèi)酯類化合物，分子式是C15H22O5，是一種廣泛應(yīng)用于臨床的抗瘧藥物。青蒿素類藥物包括青蒿琥酯（artesunate，Art）、雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）、蒿甲醚及蒿乙醚等。該類藥物易溶于丙酮、苯、氯仿、乙酸乙酯；可溶于乙醚、乙醇；不溶于水，在機(jī)體的作用特點(diǎn)為分布廣、易吸收、代謝快。

多數(shù)皮膚病的發(fā)生發(fā)展與免疫失衡、微生物感染密切相關(guān)，且病程長(zhǎng)、易反復(fù)。長(zhǎng)期使用抗菌藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性，故需尋找更為安全、療效顯著的藥物。研究發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用[1]，因此，筆者進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，對(duì)其在皮膚病中的研究進(jìn)行了總結(jié)和梳理。

1 結(jié)締組織病

1.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythemat-osus，SLE）是一種以免疫系統(tǒng)異?；罨癁樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊?，可致包括皮膚在內(nèi)的多器官及系統(tǒng)受累。目前臨床上仍以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥治療為主，臨床治療效果有限，且不良反應(yīng)大。研究者從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物可以通過(guò)抑制Treg細(xì)胞的分化，改變蛋白酪氨酸激酶2（Janus kinase，JAK2）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活狀態(tài)，以及阻滯小鼠脾臟中B淋巴細(xì)胞的活化和漿細(xì)胞的產(chǎn)生，減少炎性因子及抗體的分泌，從而對(duì)狼瘡小鼠起到治療作用[2-5]。Liang等[6]發(fā)現(xiàn)青蒿素聯(lián)合羥氯喹可能通過(guò)調(diào)節(jié)核因子（NF）-κB信號(hào)通路對(duì)狼瘡腎炎小鼠發(fā)揮較好的治療作用。臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，青蒿素類藥物具有改善SLE患者的臨床癥狀、降低抗體和肌酐水平、紅細(xì)胞沉降率和尿蛋白水平，以及提高補(bǔ)體水平的作用；長(zhǎng)期應(yīng)用有助于改善腎臟病變，預(yù)防狼瘡腎炎的復(fù)發(fā)[2]。SLE的患者體內(nèi)免疫細(xì)胞活化異常，產(chǎn)生免疫復(fù)合物能激活機(jī)體樹突狀細(xì)胞（dendritic like cells，DLCs），激活TLR7/9信號(hào)通路，產(chǎn)生大量炎性因子，參與SLE的發(fā)展進(jìn)程。汪海姣等[7]用DHA干預(yù)經(jīng)SLE免疫復(fù)合物激活后的DLCs，發(fā)現(xiàn)DHA能夠使激活的DLCs凋亡率增加，并抑制DLCs 的Toll樣受體7/9（Toll like receptor，TLR7/9）-髓樣分化分子 88（myeloid differentiation molecule，MyD88）-白細(xì)胞介素（IL）-1受 體 相 關(guān) 激 酶（Interleukin-1 receptor associated kinase，IRAKs）信號(hào)通路中TLR7、TLR9、MyD88 mRNA及蛋白的表達(dá)，降低DLCs培養(yǎng)上清中干擾素（IFN）-α水平，促進(jìn)SLE的恢復(fù)。關(guān)于青蒿素類藥物對(duì)于SLE療效的研究多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，且機(jī)制尚未明確，進(jìn)一步的療效評(píng)估需要更為科學(xué)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)。目前屠呦呦團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)的“雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡”已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，該成果進(jìn)一步肯定了青蒿素類藥物的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，為探索該類藥物更多的臨床應(yīng)用價(jià)值奠定了基礎(chǔ)。

1.2 硬皮病

硬皮病是以局限性或彌漫性皮膚及內(nèi)臟器官結(jié)締組織纖維化和硬化萎縮為特點(diǎn)的自身免疫性疾病。Ma 等[8]用蒿甲醚（5 mg/kg、20 mg/kg）和DHA（5 mg/kg、25 mg/kg）分別處理硬皮病模型小鼠4周，發(fā)現(xiàn)這兩種藥物高劑量（20/25 mg/kg）均能顯著減小皮膚厚度和膠原含量，表明該類藥物對(duì)小鼠硬皮病樣皮損具有緩解作用。

2 皮炎-濕疹類疾病

皮炎-濕疹是臨床常見病、多發(fā)病，包括特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)、接觸性皮炎、濕疹等，臨床上有干燥、脫屑、瘙癢、紅斑、丘疹、滲出以及皮膚肥厚等表現(xiàn)。該類疾病病因復(fù)雜，機(jī)制不明，目前認(rèn)為皮炎-濕疹的發(fā)生與T淋巴細(xì)胞亞群(Th1/Th2)失衡、皮膚屏障功能障礙、腸道菌群失調(diào)等因素密切相關(guān)[9]。Bai等[10]用Art治療AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Art能降低AD模型小鼠血清IgE、腫瘤壞死因子（TNF）-α，下調(diào)Th17細(xì)胞反應(yīng)，改善小鼠的皮炎癥狀。既往研究也表明青蒿素類藥物對(duì)接觸性皮炎和濕疹具有治療作用，但相關(guān)研究陳舊且較少，關(guān)于該類藥物對(duì)皮炎-濕疹類疾病的治療機(jī)制，有待深入研究。

3 銀屑病

銀屑病是一種以角質(zhì)形成細(xì)胞增殖加速，表皮更替時(shí)間縮短，而造成表皮增厚、角化不全、顆粒層形成缺如及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，引起皮膚瘙癢、鱗狀脫屑和紅斑為特征的慢性炎癥性皮膚病。研究表明銀屑病與Th1、Th17、γδ T淋巴細(xì)胞和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-κB通路密切相關(guān)[11-13]?；趯?duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，Huang等[14]和劉丹等[15]用咪喹莫特誘導(dǎo)建立銀屑病小鼠模型，并給予Art治療，發(fā)現(xiàn)治療組小鼠皮膚紅斑、鼠耳厚度和脾大減輕，表皮異常增生得到緩解，引流淋巴液中γδ T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，表皮中Ki-67的水平明顯降低，而表皮中Ki-67的表達(dá)與角質(zhì)形成細(xì)胞的分化水平呈正相關(guān)，提示Art可以抑制γδ T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，在銀屑病的治療中具有潛在的開發(fā)和應(yīng)用價(jià)值。魏強(qiáng)等[16]發(fā)現(xiàn)DHA可以明顯減輕銀屑病小鼠的紅斑、鱗屑、皮膚厚度及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并發(fā)現(xiàn)DHA抑制銀屑病小鼠皮損中NF- κB p65、MAPK亞通路中p-p38和p-ERK的表達(dá)，推測(cè)DHA的抗炎作用可能與NF-κB和MAPK信號(hào)通路有關(guān)。

4 皮膚腫瘤

4.1 表皮鱗狀細(xì)胞癌

表皮鱗狀細(xì)胞癌是發(fā)生于表皮的一種惡性腫瘤，江忠勇等[17]以人表皮鱗狀細(xì)胞癌系A(chǔ)431為研究對(duì)象，分別用Art和順鉑干預(yù)，發(fā)現(xiàn)Art可以使A431細(xì)胞停止于S期，并誘導(dǎo)A431細(xì)胞凋亡，發(fā)揮增殖抑制作用。另有研究指出Art可經(jīng)由線粒體途徑誘導(dǎo)人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期于G1期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；而DHA可通過(guò)選擇性阻斷Jak2/STAT3信號(hào)通路，抑制STAT3的激活，以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞遷移，在體內(nèi)外顯著抑制頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的生長(zhǎng)[18,19]。

4.2 黑素瘤

黑素瘤是起源于黑素細(xì)胞的惡性腫瘤，臨床上多采用手術(shù)聯(lián)合免疫治療的綜合治療方法，預(yù)后較差。唐瑞龍[20]和薛林路等[21]用青蒿素衍生物干預(yù)黑素瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，DHA、Art能夠通過(guò)誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞周期阻滯、周期相關(guān)蛋白發(fā)生變化，從而抑制細(xì)胞增殖，并呈時(shí)間和劑量依賴性；與紫杉醇聯(lián)合用藥時(shí)，具有協(xié)同作用。kalen等[22]報(bào)道青蒿素二聚體能通過(guò)降低細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)，導(dǎo)致G1期細(xì)胞增加，對(duì)人黑素瘤細(xì)胞A375表現(xiàn)出顯著的增殖抑制作用。

5 其他

5.1 增生性瘢痕

增生性瘢痕是皮膚受到創(chuàng)傷后大量結(jié)締組織增殖和透明變性而形成的過(guò)度增長(zhǎng)，系皮膚結(jié)締組織對(duì)創(chuàng)傷的反應(yīng)超過(guò)正常范圍的表現(xiàn)。楊今言和林琳[23]切割兔耳建立增生性瘢痕動(dòng)物模型，并給予10 ml二氫青蒿素灌胃處理10 d，結(jié)果顯示，二氫青蒿素顯著降低兔耳瘢痕發(fā)生率（模型組:治療組=10:3），鏡下見二氫青蒿素能顯著抑制瘢痕組織真皮層的增厚、成纖維細(xì)胞的增殖和膠原纖維的過(guò)度分泌。之后的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)[24-26]就青蒿素衍生物抑制增生性瘢痕的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，包括：①通過(guò)激活半胱天冬蛋酶3來(lái)增加人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞（hypertrophic scar-derived fibroblasts，HSFs）的凋亡，以及通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)，引起HSFs周期發(fā)生G0-G1期阻滯；②下調(diào)miR-21的表達(dá)量，抑制結(jié)締組織生長(zhǎng)因子，并促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶1表達(dá)而減少膠原沉積；③下調(diào)HSFs的Smad3和Ⅲ型膠原的基因和蛋白水平，抑制Smad3的表達(dá)、減少膠原合成、加速膠原降解。以上研究成果為青蒿素衍生物預(yù)防和治療增生性瘢痕提供理論依據(jù)。

5.2 酒渣鼻

酒渣鼻也稱玫瑰痤瘡，是一種發(fā)生在顏面中部的慢性炎癥性皮膚病，對(duì)其治療多采用多西環(huán)素、甲硝唑等。李婷等[27]的臨床研究發(fā)現(xiàn)Art能有效治療輕中度酒渣鼻，療效與鹽酸多西環(huán)素相近，且不良反應(yīng)少。后期又進(jìn)行了相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Art能減少抗菌肽LL-37誘導(dǎo)形成的酒渣鼻樣皮損中炎性細(xì)胞數(shù)量，降低皮炎評(píng)分，說(shuō)明Art對(duì)小鼠酒渣鼻樣皮損具有緩解作用[28]。

5.3 單純皰疹

單純皰疹是由單純皰疹病毒（HSV）感染引起，可分為HSV-Ⅰ型和HSV-Ⅱ型。Efferth等[29]早期進(jìn)行了細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，用Art干預(yù)臨床分離的HSV-Ⅰ，發(fā)現(xiàn)對(duì)HSV-Ⅰ的復(fù)制具有很強(qiáng)的抑制作用。然而Canivet等[30]用Art聯(lián)合伐昔洛韋治療經(jīng)HSV-Ⅰ株H25感染引起的單純皰疹病毒性腦炎小鼠，與單獨(dú)使用伐昔洛韋相比，小鼠的生存率有所升高，但小鼠腦勻漿中的病毒DNA載量和感染滴度并無(wú)顯著變化，并且細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Art具有體外抗HSV-Ⅰ活性。該結(jié)果與先前的研究相互矛盾，關(guān)于青蒿素衍生物對(duì)于HSV的作用還需更深入研究。

小結(jié)

青蒿素類藥物除了抗瘧作用外，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)該類藥物也具有免疫抑制、抗炎、抗腫瘤作用，可能通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞平衡、抑制B淋巴細(xì)胞的活化和抗體產(chǎn)生、影響炎性因子的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)信號(hào)通路以及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，從而減輕皮膚病變。與糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑相比，該類藥物的毒性和不良反應(yīng)小，耐受性好，抗瘧使用過(guò)程中尚未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，具有較高的安全性，有望成為治療皮膚病及其他免疫性疾病的新藥。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于青蒿素類藥物治療皮膚病的研究多限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，亟需更多的臨床試驗(yàn)來(lái)探索其潛在的機(jī)制及療效，為皮膚病的治療提供新選擇。