雌激素與阿爾茨海默病

陳 超，郭 清，李 紅，商亞珍

（1.承德護理職業(yè)學(xué)院，河北承德 067000；2.石家莊市第四醫(yī)院；3.承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所/河北省中醫(yī)藥抗癡呆重點研究室）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是1906年一名德國精神病學(xué)家Alzheimer首先提出的，而后以其名字正式命名。它是一種普遍發(fā)生的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為不適當(dāng)?shù)纳鐣袨楹颓榫w、人格的改變，以及認知功能的進行性下降，嚴重的記憶喪失[1]。到2050年，我國60歲以上老年人將是2010年的2.52倍，老年人口的增加勢必會增大老年癡呆患病人群數(shù)量，這就使我們急需一種防治老年癡呆的方法。1990～2014年，我國老年癡呆患病率為3.4%，患病率女性高于男性，增長速度也大于男性，調(diào)查和研究的結(jié)果顯示，老年癡呆的重點防治對象為高齡女性[2]。大量流行病學(xué)資料表明，女性絕經(jīng)后患AD的風(fēng)險明顯高于男性，提示可能與雌激素水平降低有關(guān)。本文就雌激素參與AD調(diào)控作用的機制予以綜述。

1 雌激素及其受體與AD

內(nèi)源性雌激素是主要由卵巢分泌的類固醇類激素，有多種形式，如雌酮、雌二醇（E2）及雌三醇（E3），雌激素需通過與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮作用。雌激素受體主要包括兩大類，經(jīng)典的是核受體，包括ERα和ERβ。ERα主要分布于下丘腦和杏仁核，ERβ主要存在于腦海馬、皮層、嗅葉中，均與認知等功能相關(guān)[3]。雌激素與雌激素受體相結(jié)合，作用于位于靶基因上游啟動因子區(qū)域DNA的雌激素反應(yīng)元件（ERE），在多種因子調(diào)控作用下，增強或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄。Wang等[4]研究表明，ERα和ERβ在作用過程中存在競爭，雌激素受體相互作用，蛋白HPIP通過激活MAPK和AKT增加雌激素反應(yīng)基因的表達。ERβ抑制ERα靶基因的表達，可能是通過ERβ競爭性地與HPIP的結(jié)合。雌激素通過雌激素受體發(fā)揮其神經(jīng)保護作用，ERα和ERβ在調(diào)節(jié)tau磷酸化中起著相反的作用。Xiong等[5]報道了雌激素受體α和雌激素受體β在AD中的不同作用，雌激素受體α過表達可導(dǎo)致tau蛋白增加，增加AD風(fēng)險，但雌激素受體β可能有保護作用。Wang等[6]提出，雌激素受體α在腦內(nèi)與tau蛋白可以相互作用，在AD患者中，雌激素受體α-tau相互作用增加，這可能是雌激素受體α在神經(jīng)元tau中被隔離的原因。這表明，在AD中，tau的病理作用導(dǎo)致雌激素受體α的隔離是雌激素神經(jīng)保護作用喪失的基礎(chǔ)。同時，也有研究表明，AD患者海馬內(nèi)ERα和ERβ共表達減少。魯亞平等[7]用免疫熒光細胞化學(xué)雙標方法與激光共聚焦掃描顯微鏡觀察AD患者海馬，發(fā)現(xiàn)ERα和ERβ主要在錐體層神經(jīng)元中表達，放射層和始層中稀少，且細胞核中較少，多分布于細胞質(zhì)，得出ERα和ERβ共表達減少可能在AD發(fā)病機制中起重要的作用。目前，對雌激素結(jié)合雌激素受體α和β調(diào)控AD的調(diào)節(jié)機制存在爭議，需要進一步實驗驗證，但毫無疑問，雌激素對AD的調(diào)控起著潛在的作用。

2 雌激素治療AD的作用機制

隨著人口老齡化日益嚴重，AD發(fā)病率逐漸上升，已經(jīng)成為威脅老年人健康的重大疾病。AD病因機制說法不一，主要有免疫炎癥反應(yīng)、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）過度沉積、tau蛋白過度磷酸化、膽堿能神經(jīng)損傷和細胞凋亡等[8]。目前認同較多的病理改變是腦內(nèi)Aβ過度沉積、老年斑的形成（senile plaques，SP）、tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)細胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT）以及區(qū)域性神經(jīng)細胞凋亡等。

2.1 雌激素對APP的調(diào)節(jié)

AD的Aβ級聯(lián)假說認為神經(jīng)細胞功能紊亂是由Aβ的聚集導(dǎo)致的，最終引起阿爾茨海默病[9]。Aβ是由淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)蛋白水解切割產(chǎn)生的，AD患者抑制了APP非淀粉源裂解途徑，激活了β-和γ-分泌酶作用的淀粉源裂解途徑，在β-分泌酶的作用下，APP生成了可溶性β-淀粉樣前體蛋白和Aβ次級前體，Aβ次級前體再在γ-分泌酶的作用下裂解成Aβ，β-淀粉樣前體蛋白和Aβ都具有神經(jīng)毒性。女性絕經(jīng)后，隨著雌二醇（E2）水平下降，Aβ逐漸增高，給予E2治療后，Aβ顯著降低。有研究表明，去卵巢大鼠由于E2缺乏導(dǎo)致大腦皮質(zhì)中APP表達量明顯升高，給予雌激素治療可減少大腦皮質(zhì)中APP的表達。李筱筱等[10]研究表明，雌二醇可以通過受體依賴途徑發(fā)揮神經(jīng)保護作用，減少β-淀粉樣蛋白的生成，促進β-淀粉樣蛋白的降解，減輕Aβ對SH-SY5Y細胞的損傷，其作用可能ERα比ERβ更重要。

2.2 雌激素對tau蛋白磷酸化的調(diào)節(jié)

NFT是由胞內(nèi)微管相關(guān)蛋白tau高度磷酸化形成的雙螺旋細絲（pairedhelical filaments，PHF）積聚而成。tau蛋白可促進微管組裝和穩(wěn)定微管，是神經(jīng)元纖維中一種主要的小分子微管相關(guān)蛋白，其促微管活性與磷酸化狀態(tài)密切相關(guān)。正常tau蛋白能將營養(yǎng)物質(zhì)從胞體輸送到突觸末端，是可溶性的。tau蛋白過度磷酸化后，扭曲變形的微管蛋白不能正常輸送營養(yǎng)物質(zhì)，是不溶解的。過度磷酸化的tau蛋白導(dǎo)致神經(jīng)元末端的樹突和軸突發(fā)生營養(yǎng)不良性而萎縮，形成NFT[11]。tau蛋白過度磷酸化是AD的重要病理改變。Zhu等[12]發(fā)現(xiàn)，雌二醇能有效減弱forskolin誘導(dǎo)的PKA過度激活和cAMP升高，從而防止tau過度磷酸化。雌二醇對PKA過度激活和PKA誘導(dǎo)的tau過度磷酸化的抑制，表明了雌二醇在AD患者tau過度磷酸化病理學(xué)中的預(yù)防作用。段立暉等[13]的研究表明，經(jīng)過雌激素治療，Aβ誘導(dǎo)的大鼠tau蛋白磷酸化明顯減少，且GSK-3β總量及磷酸化GSK-3β含量均有所增加，雌激素治療可能是作用于GSK-3β，使Tau蛋白去磷酸化，從而改善Aβ誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，達到神經(jīng)保護的作用。

2.3 雌激素對細胞凋亡的調(diào)節(jié)

AD是一種認知能力下降的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病率高，危害性大，嚴重危害老年人身心健康。大量證據(jù)表明，AD患者皮層和海馬中神經(jīng)細胞凋亡是神經(jīng)細胞丟失的最主要原因之一，細胞凋亡參與了AD神經(jīng)元的變性[14]。細胞凋亡受促凋亡基因和抑凋亡基因的協(xié)同控制，參與并介導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡的途徑共有3條，即線粒體凋亡通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路和死亡受體通路，其中線粒體凋亡通路被認為是細胞凋亡的最主要的途徑。線粒體是線粒體凋亡通路中控制細胞凋亡的中心，在線粒體膜、線粒體胞內(nèi)和胞漿存在一系列與細胞凋亡密切相關(guān)的凋亡因子。Bcl-2家族成員根據(jù)結(jié)構(gòu)及其在凋亡中的作用不同被分成3個亞家族：（1）Bcl-2亞家族。包括Bcl-2、Bclxl、Bcl-w、Mcl-1等，具有抗凋亡作用。（2）Bax亞家族。包括Bax、Bak和Bok，具有促進凋亡的作用。（3）BH3亞家族。主要包括Bad、Bid、Blk等，具有促凋亡的作用。Bcl-2亞家族是存在于線粒體膜和核膜上的抗凋亡因子，以Bcl-2為主，其過表達可抑制細胞凋亡，有弱的促進細胞周期和細胞增殖的能力。人類Bcl-2相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（BCL2-associated transcription factor,BCLAF1），又名BTF，是Kasof等1999年在研究腺病毒E1B 19K相互作用蛋白質(zhì)時發(fā)現(xiàn)的。BCLAF1可與抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL結(jié)合，也可與DNA在體外結(jié)合并抑制轉(zhuǎn)錄，BCLAF1過表達可導(dǎo)致Hela細胞凋亡。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PCKδ和BCLAF1在細胞受到DNA損傷時，可以激活TP53依賴的凋亡過程[15]。大量研究表明，雌激素能夠促進抗凋亡因子Bcl-2在中樞神經(jīng)細胞的高表達，從而抑制腦缺血以Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞凋亡[16]。曾梅等[17]研究表明，Bcl-2主要在AD患者和對照受試者海馬CA3和CA4區(qū)的神經(jīng)元中表達，AD患者星型膠質(zhì)細胞中Bcl-2大量升高，免疫組織化學(xué)熒光雙標實驗結(jié)果顯示，大部分被Bcl-2標記的神經(jīng)元也表達ERα，推斷雌激素可能通過ERα調(diào)節(jié)Bcl-2的表達而起到神經(jīng)保護作用。

2.4 雌激素的神經(jīng)元保護作用

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種由神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子，它能幫助神經(jīng)存活，促進其損傷修復(fù)，還能通過調(diào)節(jié)突觸傳遞和突觸可塑性，引起突觸前和突觸后的LTP，改善記憶和學(xué)習(xí)能力。研究表明，ER與BDNF在海馬中錐體神經(jīng)元存在共表達，雌激素水平降低會減少BDNF的表達，而這種現(xiàn)象可以通過雌激素替代療法得到緩解，提示雌激素可以通過促進BDNF表達發(fā)揮對海馬神經(jīng)元形態(tài)的改善作用，從而起到對記憶功能的保護作用[18]。然而，另有研究表明，BDNF基因和ERα基因在65歲以后發(fā)病的AD患者中存在交互作用，可能使個體患病風(fēng)險增加[19]。

3 雌激素替代治療

女性進入圍絕經(jīng)期后，卵巢功能逐漸從旺盛狀態(tài)下降到完全喪失。在此期間，雌激素分泌不足會導(dǎo)致許多不適癥狀，甚至疾病，如學(xué)習(xí)記憶能力下降、心血管疾病和AD等。雌激素替代療法（estrogen replacement therapy,ERT）是一種通過向圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女補充雌激素來調(diào)節(jié)月經(jīng)周期紊亂，緩解各種不適癥狀，甚至治療絕經(jīng)前后發(fā)生的疾病，從而提高生活質(zhì)量的治療方法。Shang等[20]的研究表明，雌激素替代療法可增強AD大鼠海馬的學(xué)習(xí)記憶能力，減輕AD模型大鼠的認知障礙。臨床上也有大量資料表明，雌激素替代治療可以延緩AD的發(fā)生，改善神經(jīng)記憶功能。然而，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)雌激素的長期使用會使女性患乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、高血壓等心腦血管疾病的風(fēng)險提升[21]。因此，尋找一種既有雌激素樣作用又能避免患上述疾病風(fēng)險的藥物是現(xiàn)在人們的目標。

4 植物雌激素對AD的治療

雌激素通過和位于細胞核內(nèi)的經(jīng)典雌激素受體結(jié)合來發(fā)揮對學(xué)習(xí)記憶和老年癡呆的調(diào)節(jié)，但是雌激素替代治療存在一定風(fēng)險。通過長期研究發(fā)現(xiàn)，植物雌激素（phytoestrogens,PE）的化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性雌激素相似，可以和體內(nèi)的雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮其雌激素樣作用，PE的活性僅為內(nèi)源性雌激素活性的1/1000～1/10萬，具有雙向調(diào)節(jié)作用[22]。PE主要分為：黃酮類、香豆素類、木質(zhì)素類、萜類、甾體類及其他類化合物。大量研究表明，植物雌激素能起到神經(jīng)保護作用，白藜蘆醇已被證實具有雌激素樣作用，可以和體內(nèi)雌激素受體相結(jié)合，表現(xiàn)為雌激素激動或拮抗活性，能夠增強絕經(jīng)后婦女的認知功能和腦血管功能，對老年癡呆癥有潛在的治療意義[23]。大豆異黃酮是大豆中的植物雌激素，是一種黃酮類化合物，其可通過多種作用機制抑制Aβ毒性、抑制tau蛋白磷酸化及減少神經(jīng)元細胞丟失，從而發(fā)揮防治AD的作用[24]。總之，對植物雌激素的研發(fā)和利用有望將其作為AD治療的雌激素替代藥物。

5 小結(jié)

AD已經(jīng)成為嚴重威脅老年人身心健康的疾病，發(fā)病隱匿是其重要特點，AD發(fā)病晚期尚無理想治療藥物，AD患者不僅自身遭受巨大痛苦，并給家庭造成巨大負擔(dān)。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對AD疾病的防治有重大的意義。近二十年來，有大量關(guān)于雌激素及其受體與AD的相關(guān)性研究，雌激素的神經(jīng)保護作用和認知功能的改善在AD發(fā)病機制的相關(guān)研究中得到證明。植物雌激素?zé)o明顯副作用，具有廣泛的應(yīng)用和開發(fā)前景，探索新的植物雌激素藥物，延緩和治療老年婦女AD的發(fā)病，可能成為今后研究的重要方向。