橋本甲狀腺炎西藥治療進(jìn)展

王迪，梁偉娟，許雷鳴，馬丹，郝叢莉，侯世佳，肖艷

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830000)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)作為常見自身免疫性疾病，主要因機(jī)體免疫異常導(dǎo)致，免疫抗體攻擊、破壞部分甲狀腺細(xì)胞造成甲狀腺分泌不足，而剩余完好甲狀腺細(xì)胞為了維持甲狀腺功能會(huì)代償性生成大量甲狀腺激素，繼而影響甲狀腺代償能力[1]。據(jù)報(bào)道，HT發(fā)生率為1%～2%，男女發(fā)病比例達(dá)1∶5～1∶10，且近年來HT發(fā)病率逐年升高[2]。HT的誘發(fā)因素較多，包括碘過量攝入、病毒感染、輻射等，疾病發(fā)生后會(huì)出現(xiàn)甲狀腺腫大、甲狀腺功能減退等表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，20%～30%的HT患者會(huì)并發(fā)甲狀腺功能減退[3]。而甲狀腺功能持續(xù)減退不僅會(huì)引發(fā)消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)疾病，還可能并發(fā)惡性貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，嚴(yán)重者可能會(huì)導(dǎo)致癌變[4]。Liu等[5]研究指出，HT是甲狀腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，早期治療HT并定期監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平可預(yù)防甲狀腺癌的發(fā)生。甲巰咪唑、左甲狀腺素鈉等是目前臨床治療HT的常用西藥，前者通過抑制甲狀腺激素合成達(dá)到治療效果，后者通過補(bǔ)充甲狀腺激素合成達(dá)到治療效果，可在一定程度上改善患者甲狀腺功能，減輕各類臨床癥狀[6-7]。但近年來報(bào)道指出，采用潑尼松、地塞米松、硒酵母等西藥治療HT也取得較好的療效，且隨著醫(yī)療水平的提高，更多新型西藥逐漸應(yīng)用于HT的治療[8]。現(xiàn)就HT西藥治療進(jìn)展予以綜述。

1 HT的發(fā)病機(jī)制

目前HT的確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為是遺傳、免疫與環(huán)境因素相互作用所致[9]。人類白細(xì)胞抗原是免疫遺傳學(xué)重要基因，研究發(fā)現(xiàn)，此基因位點(diǎn)部分等位基因是自身免疫性甲狀腺疾病易感相關(guān)基因，不僅可影響T細(xì)胞陽性、陰性選擇引發(fā)免疫反應(yīng)，還可結(jié)合甲狀腺自身抗原激活T、B淋巴細(xì)胞，促進(jìn)甲狀腺自身抗體分泌，從而損傷甲狀腺細(xì)胞[10]。研究指出，HT的發(fā)生與T細(xì)胞紊亂密切相關(guān)，輔助性T細(xì)胞過度活躍會(huì)抑制T淋巴細(xì)胞生成，導(dǎo)致甲狀腺免疫功能異常[11]。同時(shí)，T、B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺可促使甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體等大量生成，繼而損傷甲狀腺上皮細(xì)胞，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞壞死[12]。據(jù)報(bào)道，機(jī)體感染病毒后會(huì)增強(qiáng)自身抗原，促使組織相容性復(fù)合體生成，進(jìn)而提高甲狀腺球蛋白免疫原性，從而加重甲狀腺細(xì)胞損傷[13]。研究指出，攝入大量碘不僅會(huì)損傷甲狀腺細(xì)胞膜，碘還會(huì)結(jié)合機(jī)體氧化代謝產(chǎn)物，生成有毒物質(zhì)參與甲狀腺自身免疫反應(yīng)過程，刺激甲狀腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量組織相容性復(fù)合體，并使其轉(zhuǎn)化為抗原呈遞細(xì)胞，損傷甲狀腺組織[14]。此外，碘含量過高還會(huì)促進(jìn)氧自由基生成，誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞凋亡[15]。

2 HT的西藥治療

目前，HT的治療主要以藥物為主，其中西藥因具有起效快、療效佳等優(yōu)勢(shì)在臨床廣泛應(yīng)用。西藥治療的關(guān)鍵在于調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平，以改善甲狀腺功能，延緩疾病發(fā)展。盡管西藥治療HT的作用及安全性已在臨床中體現(xiàn)，但有關(guān)HT患者西藥治療方案尚未統(tǒng)一，且現(xiàn)有研究未能全面分析西藥治療的療效及安全性，仍需對(duì)HT西藥治療進(jìn)行進(jìn)一步研究，以明確不同西藥的治療效果。

2.1甲巰咪唑 甲巰咪唑是HT常用的咪唑類抗甲狀腺藥物，可抑制甲狀腺內(nèi)過氧化酶生成，阻止吸聚甲狀腺內(nèi)碘化物氧化，影響偶聯(lián)酪氨酸，從而減少甲狀腺激素生成，改善甲狀腺功能[16]。研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑能夠阻礙B淋巴細(xì)胞合成抗體，降低甲狀腺抗原水平，改善抑制性T細(xì)胞功能[17]。目前，關(guān)于甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎的研究較多，方永碧和何德全[18]研究顯示，甲巰咪唑單獨(dú)應(yīng)用治療自身免疫性甲狀腺炎的有效率達(dá)66.67%(12/18)，聯(lián)合地塞米松治療效果更佳，有效率達(dá)94.44%(17/18)。胡文華與王偉偉[19]研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺疾病效果較好，更利于降低甲狀腺激素水平，且安全性更高。綜上可知，甲巰咪唑可下調(diào)甲狀腺激素水平，單獨(dú)用于甲狀腺疾病雖有一定療效，但聯(lián)合其他藥物治療效果更佳，未來可考慮在甲巰咪唑治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合地塞米松、左甲狀腺素鈉或其他藥物治療，以提高HT患者整體獲益。但上述兩項(xiàng)研究也存在局限性，未來仍需展開甲巰咪唑與其他藥物單獨(dú)治療HT的對(duì)比研究，以明確甲巰咪唑的應(yīng)用效果。

2.2左甲狀腺素鈉 甲狀腺激素作為機(jī)體重要激素，可參與糖脂代謝、蛋白質(zhì)代謝等過程，維持機(jī)體正常生理平衡[20]。有報(bào)道指出，甲狀腺激素少量減少時(shí)甲狀腺疾病患者并無明顯不適感，但隨著疾病的發(fā)展，甲狀腺激素水平持續(xù)降低會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂，造成脂質(zhì)大量堆積，細(xì)胞活性降低，繼而可能引發(fā)心血管疾病，威脅患者生命安全[21]。相關(guān)研究表明，適當(dāng)補(bǔ)充內(nèi)源性或外源性甲狀腺激素有利于維持甲狀腺代償功能，遏制疾病進(jìn)展[22]。左甲狀腺素鈉是一種甲狀腺激素類藥物，主要成分為甲狀腺素，經(jīng)機(jī)體吸收后可轉(zhuǎn)化為三碘甲腺原氨酸，增加機(jī)體甲狀腺激素水平[23]。張杰群等[24]研究發(fā)現(xiàn)，左甲狀腺素鈉單獨(dú)治療HT的有效率低于聯(lián)合中成藥制劑[46.5%(33/71)比84.5%(60/71)]，但左甲狀腺素鈉單獨(dú)應(yīng)用及與中成藥制劑聯(lián)合應(yīng)用均可提高甲狀腺激素水平、降低甲狀腺抗體水平。根據(jù)上述研究可知，左甲狀腺素鈉雖可調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平，但聯(lián)合中成藥治療可提高患者整體獲益，未來可考慮在左甲狀腺素鈉治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥干預(yù)以進(jìn)一步提升療效。此外，張譽(yù)洋等[25]研究指出，左甲狀腺素鈉長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致心臟肥厚，引發(fā)心動(dòng)過速、心悸等癥狀。因此，臨床采用左甲狀腺素鈉治療HT期間，需密切觀察患者臨床體征，若出現(xiàn)不良反應(yīng)，需立即停藥，待不良反應(yīng)消失后再應(yīng)用，避免不良事件發(fā)生。

2.3潑尼松 潑尼松是臨床常用的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗過敏作用，能夠抑制結(jié)締組織異常增生，改善毛細(xì)血管細(xì)胞膜通透性，抑制組胺物質(zhì)釋放[26]。目前，潑尼松廣泛用于自身免疫性疾病的治療。據(jù)報(bào)道，潑尼松治療甲狀腺炎癥疾病的主要機(jī)制為調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抑制局部、全身炎癥反應(yīng)等，可通過抑制甲狀腺抗體、抗原結(jié)合及炎癥因子釋放，最終發(fā)揮抗病毒、抗炎作用，減輕臨床癥狀[27]。孫娜等[28]研究觀察潑尼松治療甲狀腺炎的療效，結(jié)果顯示，潑尼松聯(lián)合疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合治療的臨床總有效率、證候積分改善幅度均高于潑尼松單獨(dú)治療，且停藥后復(fù)發(fā)率低于潑尼松單獨(dú)治療。潑尼松雖可單獨(dú)治療HT，但聯(lián)合中成藥治療的治療效果更顯著，更利于減輕臨床癥狀，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，因此未來可考慮將潑尼松與疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合用于HT治療，以提升患者整體獲益。但目前關(guān)于潑尼松應(yīng)用劑量尚存在爭(zhēng)議，周瓊等[29]采用不同劑量潑尼松治療甲狀腺炎患者，結(jié)果顯示，小劑量(15 mg/d)、常規(guī)劑量(30 mg/d)潑尼松治療總有效率相當(dāng)，但小劑量潑尼松治療不良反應(yīng)發(fā)生率較低。綜上，小劑量潑尼松治療HT也可取得相同的效果，且不良反應(yīng)少，因此未來建議采用小劑量潑尼松治療HT，以減輕患者身心負(fù)擔(dān)，但治療期間仍需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。

2.4環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺作為強(qiáng)效免疫抑制劑，進(jìn)入機(jī)體后可非特異性殺傷抗原敏感淋巴細(xì)胞，并限制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，抑制免疫反應(yīng)，同時(shí)可阻滯T、B淋巴細(xì)胞分裂，阻止抗原生成[30]。目前，環(huán)磷酰胺已用于自身免疫性甲狀腺疾病的治療，且對(duì)體液免疫、細(xì)胞免疫均具有較好的抑制作用[31]。李冬梅等[32]研究顯示，環(huán)磷酰胺治療HT安全有效，可降低甲狀腺相關(guān)自身抗體水平，縮小甲狀腺體積，預(yù)防甲狀腺功能減退發(fā)生。綜上，環(huán)磷酰胺治療HT效果較佳，但目前臨床多用于風(fēng)濕免疫性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等治療，關(guān)于HT的治療報(bào)道較少，未來仍需開展環(huán)磷酰胺治療HT的研究。目前，環(huán)磷酰胺在自身免疫性疾病治療中的不良反應(yīng)備受臨床重視，徐婧等[33]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺的主要不良反應(yīng)為脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等，而女性、靜脈-口服序貫給藥等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。根據(jù)上述研究結(jié)果，未來采用環(huán)磷酰胺治療HT時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注女性不良反應(yīng)發(fā)生情況，并適當(dāng)減少藥物用量，同時(shí)采用單一口服或靜脈給藥方式，避免靜脈-口服序貫給藥，以盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.5地塞米松 細(xì)胞因子是參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等的重要物質(zhì)，不僅可調(diào)控內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等，還可維持甲狀腺功能、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[34]。腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1等是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)，參與HT發(fā)生、發(fā)展過程，且此類因子表達(dá)增加會(huì)引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞因子生成，加重免疫功能紊亂程度，從而進(jìn)一步推進(jìn)疾病發(fā)展，促進(jìn)甲狀腺功能惡化[35]。T淋巴細(xì)胞可分為輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)1、Th2細(xì)胞兩類，其中Th1細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素-2，具有活化巨噬細(xì)胞、誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的作用；Th2細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-14等因子，可介導(dǎo)免疫球蛋白E生成，活化B細(xì)胞，參與體液免疫。有報(bào)道指出，Th1/Th2細(xì)胞失衡在HT發(fā)生過程中具有重要的促進(jìn)作用[36]。地塞米松是臨床常用糖皮質(zhì)激素類藥物，具有較強(qiáng)抗炎、免疫抑制等作用，可降低自身抗體滴度，阻礙抗原抗體復(fù)合物生成，保護(hù)細(xì)胞膜；同時(shí)，地塞米松可保護(hù)甲狀腺濾泡，避免抗原損傷甲狀腺細(xì)胞，繼而提高甲狀腺功能[37]。崇顯瑾等[38]研究指出，地塞米松單獨(dú)治療自身免疫性甲狀腺炎患者可降低Th1/Th2細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-10等水平，但相關(guān)細(xì)胞因子水平降低幅度低于地塞米松聯(lián)合甲狀腺素鈉治療。馬繼賢等[39]研究指出，局部注射地塞米松與利多卡因治療甲狀腺炎的有效率達(dá)97.6%(41/42)，且治療期間僅1例發(fā)生失眠。地塞米松治療HT效果較好，采用局部注射給藥方式可使藥物直達(dá)病灶，繼而快速緩解疼痛、甲狀腺腫大等癥狀，且藥物不經(jīng)胃腸道可顯著減少不良反應(yīng)發(fā)生，但與地塞米松單獨(dú)治療相比，聯(lián)合甲狀腺激素類藥物的治療效果更佳。因此，未來考慮HT患者在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合甲狀腺激素類藥物或抗甲狀腺藥物等，以提高治療效果，同時(shí)盡量采用局部注射給藥方式，避免不良反應(yīng)發(fā)生。

2.6硒酵母 硒是機(jī)體內(nèi)必需的微量元素，主要存在于甲狀腺，以硒蛋白形式發(fā)揮作用。據(jù)報(bào)道，HT的發(fā)生可能與硒缺乏有關(guān)，硒蛋白中的谷胱甘肽過氧化物酶具有抗氧化作用，不僅可清除氧自由基，維持甲狀腺細(xì)胞膜完整性，還可參與甲狀腺激素合成，而硒缺乏會(huì)降低谷胱甘肽過氧化物酶抗氧化能力，導(dǎo)致過氧化物質(zhì)損傷甲狀腺細(xì)胞，引發(fā)疾病[40]。同時(shí)，硒缺乏還會(huì)降低脫碘酶活性，影響總甲狀腺素轉(zhuǎn)化，進(jìn)而可能導(dǎo)致硒蛋白S基因突變，增加炎癥因子表達(dá)，促進(jìn)疾病發(fā)展[41]。硒酵母是一種硒元素與酵母結(jié)合物，主要成分硒元素以甲硫氨酸形式表示，而酵母是啤酒酵母在含硒培養(yǎng)基中發(fā)酵而來，具有提高機(jī)體免疫力、抗氧化、清除氧自由基等作用[42]。何婉霞等[43]將106例HT患者分為對(duì)照組(左甲狀腺素鈉)與觀察組(硒酵母)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組甲狀腺自身抗體水平、氧化應(yīng)激水平均低于對(duì)照組，甲狀腺激素水平改善幅度優(yōu)于對(duì)照組，且兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。綜上可知，硒酵母治療HT的效果優(yōu)于左甲狀腺素鈉，更利于降低氧化應(yīng)激水平，提高患者甲狀腺功能。但周路路等[44]通過比較左甲狀腺素鈉、硒酵母單獨(dú)及兩者聯(lián)合應(yīng)用治療HT的效果發(fā)現(xiàn)，與左甲狀腺素鈉單獨(dú)治療相比，硒酵母單獨(dú)治療雖有利于降低患者甲狀腺抗體滴度、減輕氧化應(yīng)激損傷，但兩者聯(lián)合治療的效果更佳。但上述兩項(xiàng)研究也存在局限性，并未觀察HT的復(fù)發(fā)情況，遠(yuǎn)期效果還需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步證實(shí)。

3 小 結(jié)

HT是臨床常見病、多發(fā)病，目前臨床治療研究較多，已明確甲巰咪唑、潑尼松、環(huán)磷酰胺、硒酵母等西藥治療HT有較好的效果，可改善患者甲狀腺功能，減輕臨床癥狀。但各類西藥治療HT各有優(yōu)劣，最佳治療方案尚未明確，仍需要進(jìn)一步研究探討；同時(shí)，西藥單獨(dú)應(yīng)用治療HT的療效達(dá)不到預(yù)期，未來可考慮將多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步提高治療效果。隨著中醫(yī)理論及中西醫(yī)結(jié)合理念的發(fā)展，中醫(yī)治療HT有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且中西醫(yī)結(jié)合治療HT可彌補(bǔ)單一治療的不足，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。為提高HT整體獲益，仍需在未來開展除單純西藥治療外的深入研究，以為HT患者合理治療方案的選擇提供參考，提高患者生活質(zhì)量。