維生素D缺乏和基因多態(tài)性與自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

楊蕓瑞，甄東戶

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州 730000)

維生素D在本質(zhì)上屬于類固醇衍生物，其作為一種骨保護(hù)因子可以調(diào)節(jié)鈣磷穩(wěn)態(tài)及骨代謝[1]。具有生物活性功能的1，25-二羥維生素D3[1，25-dihydroxy vitamin D3,1，25-(OH)2D3]通過與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合，誘導(dǎo)靶基因表達(dá)，而VDR廣泛存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)分泌腺體等細(xì)胞器官中，其中免疫細(xì)胞也能合成與維生素D活化相關(guān)的1α-羥化酶，25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D，25-(OH)D]經(jīng)羥化酶作用轉(zhuǎn)化為具有生物活性的1，25-(OH)2D，通過自分泌或旁分泌方式發(fā)揮其生物學(xué)功能，證實維生素D作為一種免疫調(diào)節(jié)劑參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生[2]。目前也有研究證實，維生素D缺乏與多種自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和1型糖尿病等[3]。自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)是由于甲狀腺自身抗原暴露、免疫耐受紊亂而導(dǎo)致產(chǎn)生針對甲狀腺組織的自身抗體，通過抗原抗體反應(yīng)及細(xì)胞免疫介導(dǎo)使甲狀腺組織受到破壞，進(jìn)而引起甲狀腺功能紊亂的器官特異性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及環(huán)境、遺傳等多種因素，臨床常見的類型包括格雷夫斯病(Graves′ disease，GD)和橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)，成人發(fā)病率約為5%，且更傾向于女性[4]。目前，有關(guān)維生素D缺乏與AITD的關(guān)系尚未闡明。研究表明，維生素D缺乏可以導(dǎo)致AITD患病風(fēng)險明顯升高，補充維生素D可以降低其發(fā)病率[5]。此外，VDR基因多態(tài)性可能通過基因調(diào)控改變VDR的結(jié)構(gòu)與數(shù)量，進(jìn)而影響VDR發(fā)揮生物學(xué)功能，表明VDR基因多態(tài)性與AITD遺傳易感性相關(guān)，如GD和HT患者VDR基因多態(tài)性等位基因分布頻率有顯著差異，且在不同種族之間也存在差異[6]?，F(xiàn)就維生素D缺乏和基因多態(tài)性與AITD的相關(guān)性研究進(jìn)展予以綜述。

1 維生素D的合成、代謝及作用

維生素D的主要來源有飲食和體內(nèi)合成兩個途徑，如皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線B作用會轉(zhuǎn)化為維生素D3。維生素D3的主要循環(huán)形式是在肝臟內(nèi)被細(xì)胞色素P450家族27亞家族R成員1羥基化，合成25-(OH)D[25-(OH)D2或25-(OH)D3]，生物活性較低。在血液中，維生素D需與其結(jié)合蛋白(GC基因編碼)結(jié)合而被轉(zhuǎn)運至腎臟，在腎臟由細(xì)胞色素P450家族27亞家族B成員1轉(zhuǎn)化為具有生物活性的代謝產(chǎn)物1，25-(OH)2D3[7-8]。1，25-(OH)2D3主要(85%～90%)與維生素D結(jié)合蛋白和白蛋白(10%～15%)結(jié)合運輸，僅有極少量以游離形式存在的維生素D發(fā)揮重要生理作用[9]。研究表明，維生素D通過與VDR結(jié)合而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，VDR是一種胞核受體，屬于類固醇/甲狀腺核受體家族，維生素D結(jié)合蛋白和羥化酶對維生素D的活性有重要調(diào)控作用[8]。1，25-(OH)2D3與VDR結(jié)合后，與類視黃醇X受體發(fā)生聚合反應(yīng)，并與靶基因啟動子區(qū)維生素D反應(yīng)元件結(jié)合，誘導(dǎo)或抑制靶基因的表達(dá)[10]。此外，維生素D還可通過與免疫細(xì)胞VDR結(jié)合，維持免疫細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡，從而參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。

2 AITD的發(fā)病機(jī)制

目前，關(guān)于AITD的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。一般認(rèn)為，環(huán)境因素和個體固有的基因遺傳易感性在AITD的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。如病毒、射線、藥物和碘的攝入等外在環(huán)境因素通過干擾正常的甲狀腺代謝，或?qū)谞钕偌?xì)胞的直接破壞導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂，其中甲狀腺組織內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤，漿細(xì)胞產(chǎn)生針對甲狀腺組織的自身抗體是AITD的特征性表現(xiàn)，可以導(dǎo)致GD的甲狀腺中毒癥狀以及HT的甲狀腺功能減退，說明甲狀腺微環(huán)境的改變和各種機(jī)制導(dǎo)致的機(jī)體免疫耐受降低與AITD的發(fā)病有密切聯(lián)系，其中T/B淋巴細(xì)胞免疫平衡紊亂導(dǎo)致甲狀腺組織細(xì)胞破壞起主要作用[11]。

2.1T/B淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞的主要來源為胎兒肝臟和骨髓前體祖細(xì)胞，遷移至胸腺分化成熟。原始T細(xì)胞主要分化為CD8+和CD4+T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞在抗原刺激下分化為輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)等亞型[12]。其中，Th1細(xì)胞能夠分泌腫瘤壞死因子-α、γ干擾素、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2等細(xì)胞因子，參與細(xì)胞免疫應(yīng)答，介導(dǎo)炎癥和變態(tài)反應(yīng)。Th2細(xì)胞主要分泌IL-5、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞的分化和抗體的生成，參與體液免疫應(yīng)答過程[13]。Th1和Th2細(xì)胞分化方向受遺傳、抗原、細(xì)胞因子、激素、環(huán)境污染等多種因素的影響[14]。正常機(jī)體針對不同抗原及病原體會選擇相應(yīng)的細(xì)胞免疫或體液免疫應(yīng)答機(jī)制，兩者保持動態(tài)平衡，AITD患者由于免疫耐受遭到破壞，Th1或Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)亢進(jìn)，兩者分泌不同細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生針對甲狀腺細(xì)胞的自身抗體，甲狀腺組織被破壞導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂。見圖1。

Treg細(xì)胞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；IL：白細(xì)胞介素；IFN-γ：γ干擾素；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子-β；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

2.2AITD與免疫調(diào)節(jié) HT的特征性表現(xiàn)為甲狀腺組織淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)產(chǎn)生，其中Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在HT的發(fā)病機(jī)制中占主導(dǎo)地位[15]。Th細(xì)胞功能的增強(qiáng)能夠誘導(dǎo)B細(xì)胞分化產(chǎn)生抗甲狀腺細(xì)胞抗體，抗體沉積于甲狀腺濾泡基膜，激活補體系統(tǒng)，從而引起細(xì)胞壞死。此外，活化的Th1細(xì)胞主要分泌IL-1β、IL-12、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子，其中腫瘤壞死因子-α能夠誘導(dǎo)IL-1、IL-6細(xì)胞因子分泌，兩者與γ干擾素有協(xié)同作用，通過激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放顆粒酶和穿孔蛋白，而γ干擾素能夠促進(jìn)甲狀腺濾泡淋巴細(xì)胞浸潤，引起甲狀腺組織破壞，導(dǎo)致甲狀腺功能低下[16-18]。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as/Fas配體(Fas ligand，F(xiàn)asL)及B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)細(xì)胞凋亡機(jī)制對AITD具有重要的調(diào)節(jié)作用，F(xiàn)as/FasL是調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)的一對跨膜蛋白，而Bcl-2通過阻礙由Fas系統(tǒng)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，從而抑制細(xì)胞凋亡[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，AITD患者的甲狀腺濾泡細(xì)胞及浸潤淋巴細(xì)胞均高表達(dá)Fas和FasL，其中浸潤淋巴細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子，誘導(dǎo)促凋亡蛋白Fas/FasL和抗凋亡分子Bcl-2表達(dá)失調(diào)，從而導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞凋亡[20]。

Th2細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子激活B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生對促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)受體高反應(yīng)性的促甲狀腺激素受體抗體(thy-rotropin receptor antibody，TRAb)，是GD引起甲狀腺功能亢進(jìn)的主要發(fā)病機(jī)制。與HT相比，GD的發(fā)病機(jī)制主要表現(xiàn)為Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(如IL-4、IL-5、IL-6)水平升高，從而進(jìn)一步誘導(dǎo)B細(xì)胞分化成熟并合成TRAb，這一過程主要通過下調(diào)Fas/FasL或上調(diào)抗凋亡分子Bcl-2信號通路調(diào)節(jié)[21]。GD患者由于甲狀腺組織浸潤的Th2淋巴細(xì)胞分泌IL-4、IL-5等細(xì)胞因子，從而使Bcl-2抗凋亡分子表達(dá)增加，進(jìn)而進(jìn)一步阻止甲狀腺細(xì)胞凋亡[20]。對于GD，Th1/Th2細(xì)胞因子分泌水平不是恒定的，因此GD患者甲狀腺功能既可以表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)，也可以表現(xiàn)為甲狀腺濾泡破壞導(dǎo)致甲狀腺功能減退。

3 維生素D缺乏和VDR基因多態(tài)性與AITD的關(guān)系

3.1維生素D通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制對AITD的影響 人體免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞均表達(dá)VDR，包括樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)、單核細(xì)胞、T/B淋巴細(xì)胞等，其主要靶細(xì)胞為DC[22]。DC作為免疫反應(yīng)初始階段的啟動因素，是最強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞。1，25-(OH)2D3通過與胞內(nèi)受體VDR結(jié)合調(diào)控基因表達(dá)，參與免疫調(diào)節(jié)過程，這也是維生素D參與AITD發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞分子學(xué)基礎(chǔ)。維生素D可以增強(qiáng)先天性免疫反應(yīng)，同時也可抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答體系，這種機(jī)制使機(jī)體免疫耐受增加，從而減少自身免疫性疾病的發(fā)生。Treg細(xì)胞在建立及維持機(jī)體的免疫耐受、抑制自身免疫性疾病的發(fā)生中扮演重要角色，其能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的正常運轉(zhuǎn)。體外研究發(fā)現(xiàn)，維生素D通過增強(qiáng)Treg細(xì)胞的功能，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化成熟，而抑制Th1細(xì)胞激活[23]。一方面1，25-(OH)2D3通過抑制B細(xì)胞向漿細(xì)胞增殖、分化，導(dǎo)致針對甲狀腺細(xì)胞的自身抗體分泌受抑，另一方面直接或間接地通過Th細(xì)胞途徑促進(jìn)漿細(xì)胞凋亡[24]，阻止補體活化介導(dǎo)的甲狀腺細(xì)胞死亡。外來抗原刺激DC活化，激活初級免疫應(yīng)答反應(yīng)，DC識別自身抗原并誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受，從而抑制可能損害宿主的自身免疫反應(yīng)。1，25-(OH)2D3能夠抑制與DC分化成熟相關(guān)的細(xì)胞因子(IL-12和IL-23)的分泌，促使T細(xì)胞向Th2細(xì)胞表型分化；同時，1，25-(OH)2D3也可以促進(jìn)DC介導(dǎo)的Treg細(xì)胞分泌IL-10，進(jìn)而抑制Th1細(xì)胞活性，阻止細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性甲狀腺組織破壞[25]。此外，1，25-(OH)2D3還可以通過阻止核因子κB的激活以及與核因子κB的共識序列結(jié)合，下調(diào)IL-8和IL-12細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致DC的抗原呈遞和激活免疫應(yīng)答功能減弱，從而使甲狀腺組織T細(xì)胞數(shù)量及活性下降[26-27]。見圖2。綜上可知，1，25-(OH)2D3通過多個途徑抑制反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞對自身抗原的攻擊，抑制異常免疫反應(yīng)，減少促炎因子產(chǎn)生，調(diào)控細(xì)胞凋亡保護(hù)甲狀腺組織免受破壞。維生素D作為一種免疫調(diào)節(jié)劑參與調(diào)控AITD發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，表現(xiàn)為內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)相互交織的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，同時維生素D的合成分泌、運轉(zhuǎn)、VDR結(jié)構(gòu)等多個方面影響其功能，尤其是VDR基因多態(tài)性成為學(xué)術(shù)研究熱點。

3.2VDR基因多態(tài)性與AITD的關(guān)系 維生素D與靶細(xì)胞VDR結(jié)合進(jìn)而調(diào)控目的基因的表達(dá)，VDR功能異?？梢杂绊懢S生素D的免疫調(diào)節(jié)和抗炎功能，與AITD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。VDR基因的遺傳變異會導(dǎo)致受體功能異常，已有研究報道VDR基因多態(tài)性與AITD的遺傳易感性顯著相關(guān)[28]。VDR基因位于第12號常染色體(q13～q14)。其多態(tài)性可能通過調(diào)節(jié)信使RNA的穩(wěn)定性，從而影響基因的表達(dá)[29]。目前關(guān)于VDR基因多態(tài)性與AITD的研究，主要集中于FokI、TaqI、BsmI和ApaI 4個常見的單核苷酸多態(tài)性位點。Inoue等[30]對139例GD患者、116例HT患者和76例甲狀腺功能正常人群(對照組)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HT組VDRFokI多態(tài)性的CC基因型和C等位基因分布頻率顯著高于對照組，且與血清維生素D水平較低相關(guān)，因此推測VDRFokI多態(tài)性與HT易感性相關(guān)。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，CC基因型GD患者的TRAb水平較CA+AA基因型高51%。以上研究提示，C等位基因可以通過調(diào)控TRAb的產(chǎn)生與GD的發(fā)病有關(guān)，提示VDR基因的遺傳差異可能參與了AITD的發(fā)生發(fā)展。另一項研究發(fā)現(xiàn)，與不攜帶B等位基因的患者相比，攜帶VDR B等位基因的患者VDR信使RNA水平明顯降低[31]。此外一項關(guān)于塞爾維亞人群的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)okI多態(tài)性與HT高發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)[32]。FokI多態(tài)性C等位基因與細(xì)胞因子IL-12的產(chǎn)生有關(guān)，IL-12可以誘導(dǎo)激活Th1細(xì)胞，通過細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和Th1細(xì)胞的相互作用，引起甲狀腺細(xì)胞被破壞[32-33]。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，BsmI和TaqI多態(tài)性與降低AITD發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)，而ApaI和FokI多態(tài)性與AITD發(fā)病風(fēng)險無明顯相關(guān)性[34]，這可能與VDR基因多態(tài)性影響維生素D代謝水平相關(guān)。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TaqI和FokI多態(tài)性僅與降低HT風(fēng)險有關(guān)；基于種族的分層分析中，TaqI多態(tài)性在亞洲和非洲人群中與降低AITD風(fēng)險相關(guān)，而在歐洲人群中無此相關(guān)性，F(xiàn)okI多態(tài)性僅在亞洲人群中與降低AITD風(fēng)險相關(guān)[35]。值得注意的是，BsmI多態(tài)性與歐洲和非洲人群的AITD風(fēng)險降低有關(guān)，而與亞洲人群的AITD風(fēng)險增加有關(guān)，提示VDR基因多態(tài)性在種族、地域方面也存在差異。研究發(fā)現(xiàn)，漢族人群中APaI的A等位基因與中國漢族人群的GD有相關(guān)性[36]?？梢?，VDR基因多態(tài)性是AITD遺傳易感性的重要因素之一，且GD和HT患者VDR基因多態(tài)性等位基因的頻率分布有顯著差異。目前關(guān)于VDR基因多態(tài)性與AITD發(fā)病遺傳易感性的相關(guān)研究仍存在爭議，但能肯定的是VDR基因多態(tài)性可以增加AITD的遺傳易感性，這為AITD發(fā)病與基因遺傳標(biāo)記提供了更多檢測手段，未來需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)解釋兩者相關(guān)性。

Bcl-2：B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2；TPOAb：甲狀腺過氧化物酶抗體；GD：格雷夫斯病；HT：橋本甲狀腺炎；TGAb：甲狀腺球蛋白抗體；TRAb：促甲狀腺激素受體抗體；FasL：Fas配體；1,25-(OH)2D3：1，25-二羥維生素D3；Th：輔助性T細(xì)胞；VDR：維生素D受體；IL：白細(xì)胞介素；IFN-γ：γ干擾素；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；Treg細(xì)胞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；CTL：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞；AITD：自身免疫性甲狀腺疾病

3.3維生素D缺乏與AITD的關(guān)系 目前，關(guān)于健康人群血清維生素D的最佳水平與多種因素有關(guān)尚未達(dá)成共識，維生素D缺乏的界值及分級水平尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。血清25-(OH)D水平是評價維生素D是否缺乏的主要診斷依據(jù)，目前專家建議的判斷標(biāo)準(zhǔn)為血清25-(OH)D<50 nmol/L為缺乏，50～75 nmol/L為不足，75～250 nmol/L為正常[37]。Treg細(xì)胞具有可以調(diào)控機(jī)體外周免疫耐受、抑制炎癥因子分泌等重要生理功能，而體內(nèi)1，25-(OH)2D3缺乏可以引起Treg細(xì)胞數(shù)量減少，免疫調(diào)節(jié)功能缺陷，兩者相互作用共同維持機(jī)體免疫系統(tǒng)正常運轉(zhuǎn)[38]。一項Meta分析表明，AITD患者的血清25-(OH)D水平較健康對照者明顯降低，且血清25-(OH)D缺乏的患者AITD的患病率較對照者升高約3倍，提示維生素D缺乏可能在AITD的病理過程中發(fā)揮重要作用；此外亞組分析顯示，與對照者相比，GD和HT患者合并25-(OH)D缺乏的風(fēng)險分別升高約3.5倍和4倍，提示血清25-(OH)D水平較低與AITD發(fā)病相關(guān)[39]。

維生素D缺乏與AITD的高風(fēng)險患病率之間是否存在因果關(guān)系，目前尚無定論。一項隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，甲狀腺功能異常組患者的維生素D缺乏比例明顯升高，尤其是AITD患者，相對于GD患者，這一現(xiàn)象在HT患者中表現(xiàn)更為突出[40]。在AITD患者中，與維生素D>10 ng/mL患者相比，維生素D缺乏患者甲狀腺功能異常比例明顯升高；此外，維生素D缺乏患者體內(nèi)普遍存在抗甲狀腺抗體，提示維生素D缺乏與抗甲狀腺抗體的存在和甲狀腺功能異常有關(guān)[40]。Ma等[41]的一項橫斷面病例對照研究發(fā)現(xiàn)，AITD患者的血清25-(OH)D水平低于非AITD對照者，且血清25-(OH)D水平每降低5 nmol/L，GD、HT發(fā)病風(fēng)險分別升高1.55、1.62倍。該研究共納入168例老年受試者，其中維生素D缺乏人數(shù)約占70%，與正常25-(OH)D[25-(OH)D≥20 ng/mL]水平組相比，維生素D缺乏[25-(OH)D<20 ng/mL]組AITD的患病率明顯升高。此外，AITD患者25-(OH)D水平與游離三碘甲腺原氨酸和TPO-Ab水平顯著相關(guān)，尤其是25-(OH)D缺乏患者游離三碘甲腺原氨酸和TPO-Ab水平明顯升高，而與TGAb、游離甲狀腺素和TSH無相關(guān)性，表明維生素D水平一定程度上可以反映自身免疫性疾病的嚴(yán)重程度以及由此導(dǎo)致的甲狀腺功能減退[42]。一項關(guān)于補充維生素D對AITD影響的研究表明，維生素D替代治療后甲狀腺抗體滴度顯著降低，但甲狀腺功能與維生素D水平無明顯相關(guān)性，維生素D缺乏可能是TGAb和TPO-Ab陽性的潛在危險因素[43]。以上研究結(jié)果表明，維生素D缺乏是AITD患病的高風(fēng)險因素，但維生素D水平與甲狀腺功能和甲狀腺抗體水平的相關(guān)性仍存在爭議，兩者之間的因果關(guān)系需進(jìn)一步研究闡明。

4 小 結(jié)

維生素D的缺乏與AITD發(fā)生發(fā)展有重要聯(lián)系，但發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。一方面維生素D與免疫細(xì)胞VDR結(jié)合能夠發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制自身免疫反應(yīng)；另一方面，VDR基因多態(tài)性與AITD的遺傳易感性相關(guān)，這些基因多態(tài)性變化可能影響相關(guān)基因表達(dá)、RNA轉(zhuǎn)錄效率或蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，提示維生素D在AITD的發(fā)展過程中扮演重要角色。未來，為進(jìn)一步研究維生素D與AITD之間的相互關(guān)系和作用機(jī)制，以及補充維生素D是否可作為AITD的一種可行性治療手段，補充維生素D對AITD患者治療的預(yù)后及療效評估，需進(jìn)行長期的追蹤研究以及高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和更廣泛的前瞻性研究。