兒童孤獨(dú)癥譜系障礙病因的研究進(jìn)展

張 童，榮湘江

(首都體育學(xué)院 運(yùn)動(dòng)科學(xué)與健康學(xué)院，北京 100191)

孤獨(dú)癥譜系障礙(autistic spectrum disorder, ASD)，又稱兒童自閉癥，最早由美國(guó)兒童精神病學(xué)家Leo Kanner于1943年報(bào)道，是一種以社會(huì)交往缺陷、興趣狹隘、興趣行為刻板為特征的精神發(fā)育障礙。孤獨(dú)癥譜系障礙包括典型孤獨(dú)癥、阿斯伯格綜合征 (Asperger syndrome) 、童年瓦解性障礙 (childhood disintegrative disorder) 和未分類的廣泛發(fā)育障礙 (PDD-NOS) 等[1]。2012年，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)道兒童孤獨(dú)癥的患病率達(dá)1/88，男女比例約為4.5∶1[2]。全球范圍內(nèi)，孤獨(dú)癥譜系障礙患病率約為1%，呈逐年上升趨勢(shì)[3]。兒童孤獨(dú)癥的臨床表現(xiàn)為社會(huì)交往障礙、重復(fù)刻板行為、情感表達(dá)困難、社會(huì)交往障礙、語(yǔ)言和非語(yǔ)言的溝通困難。目前38%的孤獨(dú)癥患兒不能獨(dú)立生活，需終生照顧，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為世界上公認(rèn)的重大公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織(WHO) 指出，兒童孤獨(dú)癥治療原則是早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早康復(fù)[4]。調(diào)查明確兒童孤獨(dú)癥的病因，對(duì)孤獨(dú)癥患兒實(shí)施早期篩查、干預(yù)是有效的控制兒童孤獨(dú)癥發(fā)病率的方法。

1 遺傳因素

2007年，Sebat等[5]通過基因組雜交芯片(CGH)技術(shù)對(duì)兒童孤獨(dú)癥患者和未受影響受試者的基因組DNA進(jìn)行檢測(cè)，首次證明了新生拷貝數(shù)變異(copy number variation, CNV)與兒童孤獨(dú)癥的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明拷貝數(shù)變異和單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)對(duì)兒童孤獨(dú)癥的發(fā)生有重要影響。有研究[6]顯示，10%～20%的兒童孤獨(dú)癥患者存在CNV，而在普通人群和兒童孤獨(dú)癥患者的健康兄弟姐妹中只存在1%～2%的CNV。另外，研究[7]還發(fā)現(xiàn)在兒童孤獨(dú)癥患者中存在其他染色體異常，例如染色體的非整倍性：21(唐氏綜合征)，X(特納綜合征，克氏綜合征，XXX綜合征)和Y(XYY綜合征)。染色體的非整倍數(shù)可能是由線粒體DNA(mtDNA)突變和線粒體能量代謝損傷引起的[8]。

早在1995年，Piven等就提出兒童孤獨(dú)癥可能是常染色體隱性遺傳的結(jié)果。后來(lái)的研究證實(shí)，在雙生子的家族中，顯性基因在兒童孤獨(dú)癥發(fā)病中起重要作用[9]。隨著研究的深入，更多證據(jù)表明兒童孤獨(dú)癥先證者父母和兄弟姐妹的廣泛表型癥狀明顯高于對(duì)照組[10]，兒童孤獨(dú)癥患者兄弟姐妹的患病率為4.5%，比普通人高25倍。約10%的自閉癥患者可以用基因綜合征和染色體異常來(lái)解釋[11]。目前可以通過技術(shù)手段確認(rèn)2%～5%兒童孤獨(dú)癥個(gè)體中的染色體畸變。研究[12]發(fā)現(xiàn)，在兒童孤獨(dú)癥患者中檢測(cè)到的最常見的染色體異常是母系衍生的15q11-q13重復(fù)，母系衍生等位基因的拷貝數(shù)增加影響自閉癥易感性。

2 產(chǎn)前、孕產(chǎn)期及圍生期生物學(xué)因素

2.1 環(huán)境因素 孕產(chǎn)期及圍生期危險(xiǎn)因素與兒童孤獨(dú)癥的發(fā)生密切相關(guān)。雖然兒童孤獨(dú)癥的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但近年的研究已明確了許多危險(xiǎn)因素，例如產(chǎn)前接觸丙戊酸鹽、酒精[13]、沙利度胺。此外，母體疾病及孕期接觸有毒有害物質(zhì)、被動(dòng)吸煙也是導(dǎo)致兒童孤獨(dú)癥的重要危險(xiǎn)因素[14]。作為典型的持久性有機(jī)污染物，二噁英對(duì)人類大腦發(fā)育會(huì)產(chǎn)生不利影響。關(guān)鍵發(fā)育時(shí)期接觸二噁英會(huì)增加兒童孤獨(dú)癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[15]。氯酚類物質(zhì)的蒸發(fā)、焚燒工業(yè)的排放、落葉劑的使用、殺蟲劑的制備、紙張的漂白工藝和汽車尾氣的排放等都是環(huán)境中二噁英的主要來(lái)源。此外，孕婦攝入更多的甲醇、尼古丁、重金屬污染的水和食物會(huì)增加兒童孤獨(dú)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這些物質(zhì)會(huì)在母親和未出生孩子體內(nèi)積累[16]，但這些危險(xiǎn)因素可能是兒童孤獨(dú)癥患者發(fā)病的輔助因素，而不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 母親疾病 韓鈺[17]發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病是兒童孤獨(dú)癥的危險(xiǎn)因素。同時(shí)有研究[18]表明，兒童孤獨(dú)癥與孕產(chǎn)婦精神疾病、癲癇、肥胖、高血壓、糖尿病、多囊卵巢綜合征、感染、哮喘都有一定關(guān)聯(lián)。

2.3 母親藥物的使用 孕期使用藥物可能會(huì)增加兒童孤獨(dú)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)前和圍產(chǎn)期撲熱息痛暴露會(huì)增加后代兒童孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)，圍產(chǎn)期對(duì)乙酰氨基酚暴露可能也和兒童孤獨(dú)癥相關(guān)[19]。

3 孕期營(yíng)養(yǎng)

3.1 葉酸 孕期補(bǔ)充葉酸可預(yù)防兒童孤獨(dú)癥的發(fā)生，并可提高子代的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能[20]。研究[21]證實(shí)，與不補(bǔ)充葉酸的女性相比，孕期使用葉酸補(bǔ)充劑的女性后代兒童孤獨(dú)癥的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。有研究[22]報(bào)道，適量地補(bǔ)充葉酸可以增加對(duì)孤獨(dú)癥兒童的保護(hù)作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠期葉酸水平過高會(huì)增加新生兒患孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 維生素D 孕期保持正常水平的維生素D可預(yù)防子代兒童孤獨(dú)癥的發(fā)生。同時(shí)，維生素D治療可減輕兒童孤獨(dú)癥患者的臨床癥狀。一項(xiàng)薈萃研究對(duì)參加9項(xiàng)病例對(duì)照或橫斷面研究的10 334名兒童和青少年的分析表明，兒童孤獨(dú)癥患者的血清25-羥基維生素D水平低于健康兒童。這和國(guó)內(nèi)學(xué)者段小燕[23]的研究結(jié)果一致，段小燕的研究還證實(shí)兒童孤獨(dú)癥患者行為異常程度和血清25-羥維生素水平呈負(fù)相關(guān)，即較高的血清25-羥維生素水平可減輕既定孤獨(dú)癥的癥狀。Eyles等[24]的研究顯示，生活在高緯度且在冬季受孕的孕母的子代兒童孤獨(dú)癥患病率較高，這一現(xiàn)象可能與孕母孕早期接受日光照射不足、體內(nèi)合成的維生素D水平不足而導(dǎo)致的多巴胺系統(tǒng)紊亂有關(guān)。多巴胺系統(tǒng)在神經(jīng)分化、大腦成熟和行為管理等方面具有重要作用，維生素D缺乏會(huì)影響大腦多巴胺系統(tǒng)的發(fā)育[25]。此外，發(fā)育過程中維生素D的缺乏可能抑制胎兒和嬰兒DNA突變的修復(fù)，從而導(dǎo)致自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 微量元素 兒童孤獨(dú)癥患者的一般隊(duì)列特征是鉻、碘、釩、鈹、錫水平比對(duì)照值低。在2～4歲兒童孤獨(dú)癥患者中，頭發(fā)鉻、碘和釩的水平均比對(duì)照組低。年齡較大的兒童孤獨(dú)癥患者的特征是頭發(fā)硒水平增加。研究[26]表明，維生素B和微量元素等營(yíng)養(yǎng)素的缺乏可能會(huì)影響大腦的正常功能。鋅、銅、鐵和維生素B9被確定為與兒童孤獨(dú)癥病因相關(guān)，特定的毒物誘導(dǎo)母體炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胎兒微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏，破壞早期大腦發(fā)育[27]。因此，孕期補(bǔ)充微量營(yíng)養(yǎng)素與降低兒童孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

4 社會(huì)心理因素

有報(bào)道[28]稱，44%的兒童孤獨(dú)癥患者的母親在懷孕期間有焦慮、抑郁等不良情緒，這種不良情緒可能與腎上腺素引起胎盤血管收縮，影響胎兒腦血流和激素水平有關(guān)。Sjaarda等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，暴露于壓力背景下的小鼠子代顯示兒童孤獨(dú)癥樣特征。Say等[30]調(diào)查臨床樣本中自閉癥譜系障礙圍產(chǎn)期風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，妊娠期早產(chǎn)和孕婦壓力/抑郁情緒是兒童孤獨(dú)癥的常見危險(xiǎn)因素，特別是產(chǎn)后母親的抑郁情緒可能對(duì)兒童孤獨(dú)癥更具特異性。

5 金屬代謝障礙

接觸重金屬會(huì)對(duì)許多身體功能產(chǎn)生有害影響，導(dǎo)致神經(jīng)和行為損傷[31]。最近一項(xiàng)薈萃分析對(duì)有毒金屬與自閉癥進(jìn)行系統(tǒng)回顧和聯(lián)系發(fā)現(xiàn)，48項(xiàng)相關(guān)的病例對(duì)照研究測(cè)量了全血、血漿、血清、紅細(xì)胞、頭發(fā)和尿液中有毒金屬(銻、砷、鎘、鉛、錳、汞、鎳、銀和鉈)的水平，ASD患者頭發(fā)中銻和鉛水平顯著高于對(duì)照組，紅細(xì)胞鉛和汞水平較高[32]。鉛、汞的排泄障礙會(huì)干擾神經(jīng)遞質(zhì)的正常代謝，導(dǎo)致大腦皮層放電異常，可能導(dǎo)致腦損傷[33]。兒童孤獨(dú)癥可能與鐵、鈣等大腦微量元素缺乏或吸收障礙有關(guān)聯(lián)[34]。

6 感染

有研究[35]顯示，孕產(chǎn)婦住院期間診斷出的任何感染都會(huì)增加孩子患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)。免疫功能低下的兒童在嬰兒期易受病毒感染，病毒感染會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成永久性損傷，增加自閉癥的發(fā)病率[36]。很多病原體都與兒童孤獨(dú)癥有關(guān)，例如風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒[37]。這些因素可引起多種炎性細(xì)胞因子的變化[22]。

7 父母年齡

多項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)父親高生育年齡是兒童孤獨(dú)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。父親年齡越大，生殖細(xì)胞發(fā)生變異的可能性越大，新生突變變得更有可能；同時(shí)父親年齡的增長(zhǎng)與后代自閉癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的單調(diào)關(guān)聯(lián)[38]。一些證據(jù)還顯示在年長(zhǎng)父親后代的精子中檢測(cè)到與年齡相關(guān)的DNA甲基化，這和兒童孤獨(dú)癥的發(fā)病也有一定關(guān)聯(lián)。Sandin等[39]的研究證明母親的年齡與兒童孤獨(dú)癥的發(fā)病也有密切的關(guān)系，兒童孤獨(dú)癥的患病率隨著結(jié)婚和生育年齡的增加而增加。母親孕齡越大，胎兒染色體發(fā)生異常的可能性越大。另有研究發(fā)現(xiàn)，母親年齡較小也與兒童孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。也有研究證實(shí)，父母年齡差異與兒童孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)也有關(guān)。

8 其他因素

通過對(duì)父母的內(nèi)向性格、低教育水平、吸煙史、精神疾病家族史以及新生兒黃疸、出生窒息、胎膜早破和胎齡<37周等因素與自閉癥ABC量表分?jǐn)?shù)評(píng)分(肯德爾等級(jí)相關(guān)性)測(cè)量的研究發(fā)現(xiàn)，這些因素與自閉癥ABC量表分?jǐn)?shù)具有顯著相關(guān)性[40]。此外，剖宮產(chǎn)、胎齡≤36周出生、引產(chǎn)、臀位和胎兒窘迫生育遲緩、首次出生、產(chǎn)后出血、羊水過多、前置胎盤、性別差異和腦異常也可能會(huì)導(dǎo)致兒童孤獨(dú)癥[41-43]。

綜上所述，兒童孤獨(dú)癥的病因復(fù)雜多樣，遺傳因素、父母年齡、母親孕產(chǎn)期及圍生期異常、孕產(chǎn)婦的心理健康、孕期的營(yíng)養(yǎng)、兒童金屬代謝障礙等因素都可能與兒童孤獨(dú)癥的發(fā)病有關(guān)。明確兒童孤獨(dú)癥譜系障礙的病因，有助于進(jìn)行針對(duì)性的早期篩查并實(shí)施合理系統(tǒng)的干預(yù)。