甲狀旁腺激素激動(dòng)劑特立帕肽治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

于 兵，丁秀榮，張 勇

0 引言

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨代謝疾病。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥是由糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)丟失，是臨床上常見的藥源性骨質(zhì)疏松[1]。當(dāng)前，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物包括促進(jìn)骨形成藥物、抑制骨吸收藥物和兼具上述兩種作用機(jī)制的藥物[2]。甲狀旁腺激素激動(dòng)劑-特立帕肽(Tripatide,TPTD)，即重組人甲狀旁腺激素(1-34)，是首個(gè)用于治療骨質(zhì)疏松癥的促進(jìn)骨形成藥物，該藥物可能直接促進(jìn)骨形成，強(qiáng)化骨結(jié)構(gòu)[3]。本研究應(yīng)用TPTD治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥，觀察其臨床療效，并探究TPTD對(duì)機(jī)體骨代謝關(guān)鍵因子的影響，闡明TPTD治療骨質(zhì)疏松癥的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 病例來源：遼寧省盤錦市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科。將 2018 年 11 月至2020 年 9 月經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)生確診為糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的106例患者納入研究。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診斷依據(jù)：有長期使用糖皮質(zhì)激素的病史，符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要的診斷指標(biāo)包括骨生化測(cè)定、骨形態(tài)學(xué)檢查和骨密度測(cè)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的心腦血管疾病、感染及惡性腫瘤；②對(duì)多種藥物過敏或過敏體質(zhì)；③妊娠、哺乳期的女性；④無法對(duì)其進(jìn)行安全性及有效性評(píng)價(jià)的病例；⑤病情危重，威脅生命的病例。本研究經(jīng)我院倫理審查，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將106例患者分為對(duì)照組和治療組，各53例。對(duì)照組給予普通鈣劑(碳酸鈣D3，惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10950029)，600 mg/d，口服；治療組應(yīng)用TPTD注射液(規(guī)格80 μg/2.4 ml，美國禮來公司，注冊(cè)證號(hào) S20150025)，20 μg/d，皮下注射。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 臨床評(píng)價(jià)指標(biāo) ①臨床療效：與治療前比較，血鈣、25-羥維生素D、血磷、堿性磷酸酶及甲狀旁腺激素等指標(biāo)基本恢復(fù)至正常范圍，骨密度提高，無疼痛為顯效；與治療前比較，血鈣、25-羥維生素D、血磷、堿性磷酸酶及甲狀旁腺激素等指標(biāo)得到改善但未達(dá)正常水平，骨密度未下降，疼痛減輕為有效；與治療前比較，骨密度、各項(xiàng)生化指標(biāo)及疼痛感沒有好轉(zhuǎn)為無效。②生化指標(biāo)：治療后，記錄兩組25-羥維生素D、血磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素及髖骨骨密度，并進(jìn)行對(duì)比。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 106例中，對(duì)照組男 23 例，女30例，年齡 37～57 歲，平均年齡(42.54±7.53)歲，病程1～12 年，平均病程(8.37±2.55)年；治療組男 25 例，女 28 例，年齡 26～58 歲，平均年齡(43.47±4.56)歲，病程 1～13 年，平均病程(8.82±1.32)年。比較兩組患者的性別、年齡及臨床骨代謝生化指標(biāo)等資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表 1。

表1 治療前兩組患者臨床骨代謝生化指標(biāo)及骨密度比較

2.2 TPTD臨床治療效果 經(jīng)過6個(gè)月的治療，治療組的臨床治療總有效率為86.79 %，明顯高于對(duì)照組(71.70 %)(P<0.05)，見表 2。

表2 兩組患者臨床治療效果比較 [例(%)]

2.3 TPTD對(duì)臨床骨代謝生化指標(biāo)的影響 治療6個(gè)月后，治療組患者的髖骨骨密度大于對(duì)照組(P<0.05)；治療組患者的血鈣、維生素D和堿性磷酸酶等骨代謝指標(biāo)較對(duì)照組顯著升高(P<0.05)，而血磷和甲狀旁腺激素低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療6個(gè)月后兩組患者骨代謝生化指標(biāo)及骨密度比較

3 討論

長期使用糖皮質(zhì)激素可能打破骨重建的平衡，超過10%的患者會(huì)發(fā)生骨折，且骨折風(fēng)險(xiǎn)在絕經(jīng)后婦女和老年男性中明顯增加。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素可抑制骨質(zhì)形成[4]。TPTD是重組人甲狀旁腺激素N端1～34片段，小劑量、間歇使用可刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成[5]。同時(shí)，TPTD可以降低老年女性骨折的發(fā)生率[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，接受TPTD治療的患者腰椎中骨小梁體積顯著提高[7]。與接受利塞膦酸鹽治療的受試者相比，接受TPTD治療的受試者骨折發(fā)生率更低[8]。本研究觀察了53例采用TPTD治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者的療效，發(fā)現(xiàn)TPTD也能有效促進(jìn)中國人群髖骨骨密度，參與調(diào)節(jié)血鈣水平，降低血磷，且TPTD治療組患者的總有效率明顯高于鈣劑治療組，表明TPTD短期內(nèi)應(yīng)用于糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的治療是安全、有效的。本研究中，TPTD干預(yù)6個(gè)月后，治療組的血鈣、總維生素D、血磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素等生化指標(biāo)，骨密度均較單純補(bǔ)鈣治療顯著改善，臨床治療效果顯著。另外，在整個(gè)治療期間對(duì)照組及治療組的患者均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，碳酸鈣D3和TPTD治療方案治療效果良好，并且用藥安全。

甲狀旁腺激素受體有2種亞型，包括主要位于骨骼和腎臟 (腎小管) 中的Ⅰ型受體和主要位于腦和胰腺中的Ⅱ型受體[9]。甲狀旁腺激素與Ⅰ型受體結(jié)合，激活PKC和PKA等信號(hào)通路，啟動(dòng)骨合成和分解的生物學(xué)效應(yīng)[10]。甲狀旁腺激素對(duì)骨骼合成代謝發(fā)揮正向調(diào)控作用，減少成骨細(xì)胞的凋亡，從而使成骨細(xì)胞數(shù)量增加[11]。Chiba等[12]研究發(fā)現(xiàn)，TPTD治療6個(gè)月時(shí)，79.0%的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的腰椎骨密度增加了3.2%，而40.3%的患者骨密度增加超過5%；Kim等[13]研究認(rèn)為，預(yù)防腰椎融合術(shù)后螺釘局部骨質(zhì)疏松，需服用TPTD 6個(gè)月以上，停用TPTD治療后，TPTD的骨形成刺激作用可能逐漸消失。關(guān)于特立帕肽與鮭降鈣素治療絕經(jīng)骨質(zhì)疏松癥患者的療效研究顯示，TPTD治療6個(gè)月以上，患者骨密度明顯增加[14]。Tanaka等[15]研究表明，TPTD和阿侖膦酸鈉分別治療72周時(shí)，患者腰椎骨密度分別增加5.09 %和4.04 %(P<0.05)，而TPTD治療骨質(zhì)疏松，患者的骨形成標(biāo)志物隨著時(shí)間的推移而增加。本研究發(fā)現(xiàn)，53例糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者接受TPTD與碳酸鈣D3治療6個(gè)月時(shí)，髖骨骨密度明顯升高，血清堿性磷酸酶也明顯增高，表明作為重組人甲狀旁腺激素，TPTD可以促進(jìn)骨形成，發(fā)揮合成骨代謝正向調(diào)控作用。

綜上所述，短期應(yīng)用TPTD對(duì)糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥具有良好的臨床治療效果，對(duì)骨密度和骨代謝有顯著的調(diào)節(jié)作用。TPTD在我國上市時(shí)間短，尚無法收集大樣本及長期的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，TPTD的長期療效及對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。