GLP-1受體激動劑利拉魯肽在糖尿病腎病治療中的療效觀察

張曉飛，楊 麗，楊 光

0 引言

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)是慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease，CKD)和終末期腎病(End-stage kidney disease，ESKD)的主要病因，也是糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥和死亡原因[1]。DKD發(fā)病機制復雜，臨床以腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，GFR)降低和超過3個月以上的持續(xù)蛋白尿為主要診斷特征，大約33%的DKD患者最終將需要腎臟替代療法(Renal replacement therapy，RRT)[2]，甚至有部分DKD患者在向終末期腎病進展過程中即死于突發(fā)的心血管意外[3]。目前，除常規(guī)應用降血壓、降血脂、降血糖藥物外，DKD的有效治療手段仍很有限。因此，尋找新的防治方法已成為腎內科臨床研究的重要方向。有研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽1受體激動劑(Glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1RAs)具有不依賴于血糖的腎臟保護作用，而且在DKD形成早期應用GLP-1RAs可有效防止蛋白尿的發(fā)生，并有助于延緩2型糖尿病患者GFR的進一步下降[4-5]。因此,本研究將我院腎內科收治的糖尿病腎病患者作為研究對象，其中觀察組在常規(guī)治療基礎上加用GLP-1RAs利拉魯肽，以探討GLP-1RAs在糖尿病腎病治療中的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月-2019年12月我院腎內科收治的糖尿病腎病患者。入組標準：18～80歲；1個月內無重大外科手術史；無心、腦、腎、眼等器官嚴重并發(fā)癥；無胰腺、甲狀腺等疾??；無相關藥物過敏史及精神系統(tǒng)疾病；意識清，配合治療。排除標準：懷孕及哺乳期婦女；1型糖尿病、繼發(fā)性糖尿?。恢囟菵KD[eGFR≤30 ml /(min>·1.73m2)]、透析、嚴重腎功能損傷；急性胰腺炎，甲亢等。共入選患者116例，男62例，年齡(57±10)歲；女54例，年齡(54±10)歲。所有患者均簽署自愿參與同意書，按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組58例。兩組患者體重、血糖及DKD相關生化指標(腎小球濾過率、尿總蛋白；尿微量白蛋白/尿肌酐)的基線水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般情況及DKD相關生化指標基線水平比較

1.2 實驗治療方案 兩組患者均進行降血糖、降血脂、降血壓等常規(guī)抗DKD治療，且兩組患者均給予纈沙坦口服(80 mg，qd)，低鹽飲食并每日適量補充優(yōu)質蛋白質；觀察組每日上午10點皮下注射利拉魯肽注射液[諾和力，諾和諾德(中國)制藥有限公司，18 mg/3 ml，國藥準字J20160037]，為避免胃腸道反應，第1周每日注射0.6 mg，第2周加量至1.2 mg，共治療10周；若觀察組患者聯(lián)合使用磺酰脲類降糖藥，為避免低血糖發(fā)生，磺酰脲類降血糖藥劑量減半。研究期間嚴密監(jiān)測患者有無惡心、嘔吐、視物模糊等，以防止發(fā)生胰腺以及甲狀腺損傷。

1.3 實驗觀察指標 空腹采血，離心后取上清分裝，-80 ℃保存。無污染條件下收集24 h尿液，4 ℃保存，全自動生化檢測儀檢測評估兩組患者生化指標。酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素- 6(Interleukin-6，IL-6)水平，轉化生長因子β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)，放射免疫法檢測血清內皮素水平。

2 結果

2.1 兩組患者血糖及腎功能比較 治療10周后，兩組患者血糖及腎功能各項生化檢測指標均較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組的餐后血糖、UTP均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；觀察組的空腹血糖、ACR、eGFR略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結果見表2。

表2 治療后兩組患者生化指標比較

2.2 兩組患者炎癥細胞因子比較 治療后，兩組患者的血清炎癥細胞因子水平均顯著低于治療前的基線水平，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者血清內皮素水平略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組TNF-α、IL-6、TGF-β1的含量顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結果見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥細胞因子比較

2.3 兩組患者治療前后體重與炎癥細胞因子相關性分析 治療10周后，觀察組患者體重降低約2.7 kg，與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者體重與炎癥細胞因子TNF-α、IL-6、TGF-β1進行相關性分析后顯示，觀察組體重與TNF-α、IL-6、TGF-β水平呈正相關(r分別為0.515、0.447、0.435，P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后體重與炎癥細胞因子相關性分析

3 討論

目前，糖尿病已成為影響人類健康的一大負擔和難題[6]。DKD是糖尿病人群中最常見的并發(fā)癥之一，同時DKD也是ESKD的主要發(fā)病原因。因此，近年來臨床致力于探索和發(fā)現(xiàn)干預糖尿病的腎臟損傷或延緩糖尿病腎病向終末期腎病進展的各種有效治療手段。

目前的研究認為，由于糖尿病的發(fā)病機制是慢性低級別炎癥和先天性免疫系統(tǒng)的激活[7]，所以，炎癥反應也成為糖尿病患者腎組織損傷發(fā)生發(fā)展的潛在影響因素之一[8]。有文獻報道，無論是來自糖尿病腎病模型的動物實驗還是臨床DKD患者，血液循環(huán)中的炎癥介質水平及腎臟的免疫細胞浸潤均增多[9]，同時，黏附分子和趨化因子在DKD患者中也有所上調[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能上調腎臟內皮細胞間黏附分子1(Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達，而過表達的ICAM-1可促使巨噬細胞進入腎臟釋放各種炎癥細胞因子，但敲除了ICAM-1基因的小鼠，其腎臟炎癥可得到改善[11]，表明ICAM-1參與了DKD的發(fā)病機制。由于進入腎臟的巨噬細胞會進一步釋放TNF-α，從而造成TNF-α在巨噬細胞與腎臟內皮細胞之間形成惡性循環(huán)[12]。TNF-α誘導的腎臟炎癥反應主要發(fā)生在糖尿病伴有并發(fā)癥的階段，如2型糖尿病時，血清和尿中TNF-α的水平會隨著尿蛋白的增加而顯著升高[13]，即糖尿病腎損害的發(fā)生也伴隨著炎癥細胞因子TNF-α的上調。由此可預測，糖尿病誘導炎癥介質TNF-α增高，TNF-α通過上調ICAM-1，吸引和募集循環(huán)血中的炎癥細胞向腎臟組織遷移滲透，釋放更多的炎癥細胞因子，加劇腎臟內炎癥反應，使TNF-α等炎癥因子在腎臟表達持續(xù)升高，直接或間接破壞內皮細胞的完整性，內皮細胞受損又會釋放更多的炎癥因子，如IL-6、TGF-β1等，最終導致腎組織損傷。

動物實驗研究表明，脂肪細胞TNF-α等炎癥因子的水平與腎臟疾病高度相關，敲除TNF-α基因的肥胖小鼠可避免炎癥對腎組織的損傷[14]。然而，脂肪組織中TNF-α等炎癥因子的含量與腎臟組織損傷程度的關系尚不明確。

有文獻報道，應用利拉魯肽52周，可顯著提高超重(肥胖)2型糖尿病伴3期腎損傷患者的腎小球濾過率并降低50%的蛋白尿水平[15]。同時，利拉魯肽通過降壓、降低血糖的作用，也減少了血管內皮損傷，減少腎臟炎性反應，從而降低了炎癥細胞因子的水平[16]。

本研究中，接受治療10周后，兩組患者空腹血糖水平均低于基線水平，觀察組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，但觀察組餐后血糖低于對照組。治療后，兩組患者腎功能各項指標均較治療前有所改善，治療后兩組腎小球濾過率比較差異無統(tǒng)計學意義，但尿蛋白水平觀察組顯著低于對照組。兩組炎癥細胞因子水平均較治療前降低，且觀察組治療后血清TNF-α、IL-6、TGF-β1水平低于對照組，表明利拉魯肽能顯著降低糖尿病腎病患者循環(huán)血中炎癥細胞因子的水平。此外，觀察組經(jīng)利拉魯肽治療后體重明顯降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。體重與炎癥細胞因子的相關性分析顯示，觀察組體重與炎癥細胞因子TNF-α、IL-6、TGF-β1水平呈正相關。

綜上所述，GLP-1 受體激動劑利拉魯肽可減少機體TNF-α、IL-6、TGF-β1等細胞因子含量，推測可使腎臟ICAM-1的表達下調，進入腎臟的巨噬細胞數(shù)量減少，炎癥細胞因子水平進一步降低這可能使腎臟內皮細胞損傷減輕，蛋白滲出減少，從而起到修復和保護腎臟的作用。

由于本研究是無創(chuàng)低損傷級別的研究項目，有關利拉魯肽與炎癥細胞因子的相互關系，以及利拉魯肽對腎臟的保護作用，還有待于臨床特殊病理組織活檢以及動物模型等方面的不斷探索和支持。另外，雖然利拉魯肽已進入國家醫(yī)保范圍內用藥，但個人自付比例仍較高，因經(jīng)濟因素仍未在臨床廣泛應用。利拉魯肽在糖尿病DKD患者中所發(fā)揮的獨特的不依賴于降血糖作用的腎臟保護作用可為臨床治療提供一些參考。