原發(fā)性肝癌生存期預(yù)測模型現(xiàn)狀

王 軍，劉蓮蓮，張可芬，劉 彭，劉繼林，張 超

（1.柳州市人民醫(yī)院腫瘤科,廣西 柳州 545000；2.山東農(nóng)業(yè)大學(xué)，山東 泰安 271000；3 廣西科技大學(xué)，廣西 柳州 545000）

目前，我國腫瘤發(fā)病趨勢堪憂，每年大約有150 萬人會發(fā)生惡性腫瘤，因腫瘤而死亡的人數(shù)約為130 萬，占死亡總?cè)藬?shù)的18%。根據(jù)2015年統(tǒng)計數(shù)據(jù)，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和死亡率在廣西分別位于第二位和第一位，如何提高生存期至關(guān)重要。腫瘤患者的總生存期可能與多個因素相關(guān)?？偵嫫谑悄[瘤臨床試驗中最佳的觀察指標(biāo)，生存期的延長是最直接的臨床有益的證據(jù)。所以研究腫瘤患者的總生存期與不同因素之間的關(guān)系可以幫助人們更好的認識和預(yù)防腫瘤的發(fā)病，指導(dǎo)診療策略制定。

通過檢索國內(nèi)外的文獻發(fā)現(xiàn)，目前在肝癌總生存預(yù)測模型方面研究較少，基本研究現(xiàn)狀如下：

李傳紅[1]通過構(gòu)建預(yù)測小肝癌患者總生存率( overall survival，OS) 和癌癥特異性生存率( cancer- specific survival，CSS) 的列線圖，運用單因素Cox 回歸分析篩選與OS 和CSS可能相關(guān)的因素，成功構(gòu)建列線圖，采用Kaplan-Meier 分析和對數(shù)秩檢驗分析兩個危險亞組的生存差異。較好預(yù)測了小肝癌患者的OS 和CSS，有助外科醫(yī)師的臨床決策。趙姣萍[2]回顧性單因素分析了675例早期肝癌老年病人的數(shù)據(jù)，篩選出影響患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的主要危險因素，通過二元多因素Logistic 回歸分析得出老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的獨立危險因素。建立了預(yù)測老年早期肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的列線圖模型和肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的Nomogram 預(yù)測模型；并應(yīng)用Bootstrap 法對該模型進行了驗證。尹袁英[3]收集肝癌樣本185例，經(jīng)Kaplan-Meier法分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤破裂出血影響肝癌患者術(shù)后生存，3年平均生存期為31.54 個月。單因素分析法得出Child-Pugh 分級不佳、肝硬化明顯、大腫瘤、二期手術(shù)治療、手術(shù)時間久、術(shù)中輸血量大者預(yù)后生存期短。將以上單因素引入COX 回歸模型中，發(fā)現(xiàn)Child-Pugh 分級不佳、肝硬化嚴(yán)重、腫瘤直徑大、二期手術(shù)、手術(shù)時間長、術(shù)中輸血量大是影響肝癌破裂出血患者預(yù)后生存期的獨立危險因素(P<0.05)。于李[4]應(yīng)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)( artificial neural network，ANN)方法，應(yīng)用特征提取軟件(KNIME 2.6) 從27 個可用變量中提取出11 個采用單時間點神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，可實現(xiàn)在任一預(yù)定的時間點有效預(yù)測患者生存率。此模型的敏感性及特異性分別達到了86.6%和92.7%。證明，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型結(jié)合中醫(yī)辨證可有效判斷老年HBV 相關(guān)原發(fā)性肝癌患者的預(yù)后。劉云鵬[5]結(jié)合深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)方法，提出了一種肝癌CT( computed tomography)分割方法。通過分析300 個肝癌病例CT，并對肝臟與腫瘤都進行人工分割標(biāo)注，敏感度( sensitivity)、命中率( positive predicted value) 和戴斯系數(shù)( Dice coefficient) 平均值分別達到了0.87±0.03、0.91±0.03 和0.86±0.05。林棟毅[6]分析了289例原發(fā)性肝癌患者，應(yīng)用logistic 回歸分析和ROC 曲線法，成功構(gòu)建了基于ALT、BCLC 分期等的臨床診斷模型，可以研究離散變量x3 對結(jié)果的影響。本文只給了符合正態(tài)分布變量的分析，但是有一些不符合正態(tài)分布的變量沒有做具體的分析，但是概要給出了對于不符合正態(tài)分布變量的分析方法以及流程缺少圖表，不能直觀的展示分析結(jié)果。譚一非[7]復(fù)習(xí)了近年來AI在肝癌診治中的相關(guān)文獻。發(fā)現(xiàn)在診斷方面，深度學(xué)習(xí)和放射組學(xué)對肝癌的診斷是有幫助的，放射組學(xué)在預(yù)測預(yù)后方面也有較高價值。在治療方面，AI 可幫助制定個體化的手術(shù)方案，實現(xiàn)"精準(zhǔn)肝切除"，可對術(shù)中出血進行有效預(yù)警。在射頻消融術(shù)中，AI 也可以協(xié)助提高消融針的準(zhǔn)確性。此外，在療效判斷，特別是介入和放療的預(yù)后方面也能提供有效的預(yù)測參考。病理學(xué)方面，AI 可幫助識別肉眼難以辨別的圖像。AI 在肝癌診治、預(yù)后等方面正在提供高效、精確和自動化的幫助。童林[8]應(yīng)用Logistic 回歸分析和受試者工作特征（ROC）曲線建立了基于臨床常用檢驗指標(biāo)判斷模型PA-SALADHCC 患者是否發(fā)生MVI 的模型，對于判斷高危MVI 有一定的價值。向杰[9]等分析了TCGA 和GEO 數(shù)據(jù)庫肝癌患者的數(shù)據(jù)，利用LASSO 懲罰回歸算法建立了基于六基因的肝癌mRNA 評分(mRNA-risk score,mRNA-RS)預(yù)后模型，Cox 回歸和GSEA 富集分析表明,mRNA-RS 為影響肝癌預(yù)后的獨立因素，主要參與了脂肪代謝、藥物代謝酶細胞色素P450、氨基酸、丙酸等的代謝合成過程及類固醇激素生物合成等信號通路。林家耀[10]等回顧性的分析了157例接受TACE 治療的患者資料，共納入了28 項臨床和生化、病理信息，包括肝臟功能、血常規(guī)、腫瘤大小分期、分化程度等采用單因素和COX 多因素分析工具，分析臨床特征與生存期的關(guān)系，建立預(yù)后模型。發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑12 cm 為影響患者中位生存時間的截點，直徑大于12cm 的患者預(yù)后劣于小于12cm 的患者，對于指導(dǎo)臨床選擇適合TCGA 的患者提供了有效幫助。王沐淇等[11]通過分析374例肝癌患者的轉(zhuǎn)錄組的mRNA 表達譜、LncRNA 表達譜和臨床特征，進行單因素分析，建立了Cox 比例風(fēng)險模型，對模型的預(yù)后進行評估。最終得到了23 個差異表達并與肝癌預(yù)后顯著相關(guān)的自噬LncRNA，最終構(gòu)建了預(yù)后的預(yù)測模型。葉明亮[12]等利用Cox 回歸分析和Lasso 回歸分析獲得預(yù)后相關(guān)代謝基因。最終確定了基于6 個代謝基因的風(fēng)險評分系統(tǒng)來預(yù)測肝癌的預(yù)后。趙瑩[13]等通過對145例病人臨床資料的分析，采用多因素COX 比例風(fēng)險模型分析，結(jié)果術(shù)前血清CA19-9 聯(lián)合CA125 水平可更好的預(yù)測ICC 病人的預(yù)后。程偉華等[14]對158例患者的癌與癌旁組織中DYRK2 蛋白的表達進行檢測，并且分析了影響HCC 患者生存預(yù)后的獨立危險因素，最終結(jié)果為DYRK2 低表達和TNM Ⅲ-Ⅳ期是預(yù)測患者OS 縮短的獨立危險因素。買二輝等[15]選取118例肝癌患者為研究對象，通過Kaplan-Meier 生存曲線分析了血清可溶性Fas 與原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，結(jié)果可溶性Fas 可以作為原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)的標(biāo)志物，手術(shù)前可以通過檢測Fas的表達來預(yù)測復(fù)發(fā)情況。霍勵耘等[16]應(yīng)用UALCAN 和Human Protein Atlas 數(shù)據(jù)庫分析了SMC 基因家族在肝癌組織中的表達水平，結(jié)果SMC1A、SMC2、SMC3、SMC4、SMC6 的表達與預(yù)后不良呈現(xiàn)出正相關(guān)，可以作為肝癌預(yù)后的標(biāo)志基因。邢國強[17]等通過BioGPS 數(shù)據(jù)庫分析，結(jié)果顯示TACC3 基因在肝臟組織中的表達值中位數(shù)高于其他正常的組織，并且TACC3 基因的高表達與肝癌患者的預(yù)后不良呈正相關(guān)。劉新會等[18]通過分析371例肝癌患者的癌組織，Kamplan-Meier Plotter 數(shù)據(jù)庫分析了INN 基因表達與肝癌患者生存期的關(guān)系，認為INMT 基因高表達可以作為肝癌預(yù)后好的標(biāo)志物。龐旭峰等[19]采用Kaplan-Meier、Log-Rank 檢驗、COX 分析肝癌預(yù)后的影響，結(jié)果Ki-67 陽性是HCC 肝切除術(shù)后無瘤生存的獨立因素。汪薔華等[20]通過Kaplan-Meier Plotter 數(shù)據(jù)庫進行分析，發(fā)現(xiàn)在病毒性肝炎、飲酒的肝癌患者中，ISG15 的高表達患者的總體生存時間會短于ISG15 低表達患者。劉芳遠等[21]利用TCGA 數(shù)據(jù)庫中肝癌的miRNA 表達數(shù)據(jù)、mRNA 表達數(shù)據(jù)和臨床預(yù)后數(shù)據(jù)進行分析，最終通過差異分析和預(yù)后分析篩選出了4 個可以作為肝癌預(yù)后標(biāo)志物的miRNA。

通過文獻總結(jié)，我們發(fā)現(xiàn)學(xué)者對肝癌預(yù)后標(biāo)志物篩選上通常選擇COX 多因素分析的方法及l(fā)ogistic 分析，而且樣本量較少，缺乏大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的深度分析，基于臨床數(shù)據(jù)和基因?qū)用娴臄?shù)學(xué)預(yù)測模型更是缺乏，是下一步的研究方向。