鄭裕國院士、王亞軍教授團隊在《ACS Catalysis》上發(fā)表重大研究成果

近日,鄭裕國院士、王亞軍教授團隊以浙江工業(yè)大學為第一單位在國際權(quán)威期刊《ACS Catalysis》上發(fā)表了題為“Controlling stereopreferences of carbonyl reductases for enantioselective synthesis of atorvastatin precursor”的論文。《ACS Catalysis》是催化領(lǐng)域頂級期刊,最新影響因子為12.35。生物工程學院程峰副教授為該論文的第一作者,王亞軍教授為通信作者。該研究受到國家自然科學基金項目和浙江省自然科學基金重點項目的資助。

阿托伐他汀鈣是全球銷售額最大的心血管疾病治療藥物,連續(xù)9年位列世界醫(yī)藥市場的銷售第一,是人類醫(yī)藥史上首個突破千億美元銷售額的單一品種。但由于阿托伐他汀鈣藥效基團含有2個手性中心,理論上存在著4種手性異構(gòu)體,導致光學純阿托伐他汀鈣的合成難度極大。針對上述關(guān)鍵性問題,研究團隊從野生型遵循Prelog規(guī)則且立體選擇性中等的羰基還原酶出發(fā),通過分析底物結(jié)合口袋的形狀、電勢和疏水性,結(jié)合酶的定向進化及晶體結(jié)構(gòu)分析,鑒定了羰基還原酶立體偏好性“結(jié)構(gòu)開關(guān)”,實現(xiàn)了羰基還原酶的立體選擇性翻轉(zhuǎn),獲得具有工業(yè)屬性的嚴格遵循anti-Prelog規(guī)則的羰基還原酶突變體,能夠高效合成阿托伐他汀鈣雙手性二醇前體6-氰基-(3R,5R)-二羥基己酸叔丁酯。該文提出了一種創(chuàng)制anti-Prelog型羰基還原酶的新技術(shù),并進一步在其他來源的11種羰基還原酶上進行了驗證。該規(guī)律的新發(fā)現(xiàn)有望為多手性醇綠色生物制造工業(yè)用酶創(chuàng)制提供新策略。

據(jù)悉,鄭裕國院士、王亞軍教授團隊長期與浙江樂普藥業(yè)股份有限公司保持合作,在國內(nèi)率先實現(xiàn)了阿托伐他汀鈣的化學-酶法合成技術(shù)產(chǎn)業(yè)化,已建成年產(chǎn)100噸阿托伐他汀鈣原料藥和年產(chǎn)30億片阿伐他汀鈣片生產(chǎn)線,生產(chǎn)規(guī)模居國內(nèi)前列。團隊研究成果顯著提升阿托伐他汀鈣品質(zhì),大幅度降低原輔料、能耗和生產(chǎn)成本,提高資源利用率和節(jié)能減排水平。

論文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c05607