早期識(shí)別和評(píng)估膿毒性休克的研究進(jìn)展

范麗麗

(臨沂市中醫(yī)醫(yī)院 急診科，山東 臨沂 276000)

膿毒癥不是某種具體疾病，而是一種表現(xiàn)形式多樣、病情變化迅速且復(fù)雜的綜合征。膿毒性休克指的是膿毒癥合并發(fā)生嚴(yán)重循環(huán)障礙、細(xì)胞代謝紊亂的情況。膿毒癥和膿毒性休克是急危重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要臨床問(wèn)題，全球每年的膿毒癥患者數(shù)超過(guò)1 900 萬(wàn)，其中有600 萬(wàn)患者死亡，病死率超過(guò)1/4，存活的患者中約有300 萬(wàn)人存在認(rèn)知功能障礙[1]。早期識(shí)別、評(píng)估與恰當(dāng)處理是降低膿毒性休克死亡的關(guān)鍵。膿毒性休克早期不具有特征性表現(xiàn)，因而也缺乏敏感性、特異性俱佳的診斷、識(shí)別指標(biāo)。對(duì)膿毒性休克的高度警覺(jué)，對(duì)一系列綜合指標(biāo)的連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、分析，對(duì)干預(yù)措施效果的及時(shí)評(píng)估是早期識(shí)別膿毒性休克的基本方法。

1 定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展

最初膿毒癥的定義(Sepsis 1.0)是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)[2]，這種定義因便于記憶，所以在床邊檢查時(shí)使用廣泛。然而，Kaukonen[3]等的回顧性分析認(rèn)為，膿毒癥和膿毒癥休克的定義中SIRS 不具有特異性，同時(shí)也缺乏敏感性。Sepsis 2.0 中將膿毒癥分為膿毒癥、嚴(yán)重性膿毒癥和膿毒性休克，是一種新的且更加復(fù)雜的定義，可以反映該疾病進(jìn)展的異質(zhì)性，但Sepsis 2.0 缺乏特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，床邊檢查也很難應(yīng)用[4]。發(fā)展到2016年的Sepsis 3.0[5]，它定義膿毒癥為感染引起的機(jī)體反應(yīng)失調(diào)，從而造成威脅生命的器官功能障礙。Sepsis 3.0 認(rèn)為膿毒癥是一種危及生命的情況，并將嚴(yán)重性膿毒癥從定義中刪除且它認(rèn)為膿毒性休克是在膿毒癥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)補(bǔ)液無(wú)法糾正的低血壓及血乳酸水平＞2 mmol/L。該定義強(qiáng)調(diào)了感染導(dǎo)致的宿主發(fā)生內(nèi)環(huán)境失衡現(xiàn)象，存在潛在致命性風(fēng)險(xiǎn)，需要緊急識(shí)別和干預(yù)。膿毒癥休克的本定義為存在循環(huán)和細(xì)胞代謝紊亂，且嚴(yán)重到會(huì)增加病死率的一種膿毒癥，在排除低血容量的情況下，需應(yīng)用升壓藥以保持平均動(dòng)脈壓＞65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，以及在沒(méi)有低血容量情況下血乳酸＞2 mmol/L。新的膿毒癥定義強(qiáng)調(diào)應(yīng)用SOFA 評(píng)分對(duì)器官功能進(jìn)行評(píng)估和危險(xiǎn)分層，同時(shí)推出快速SOFA 評(píng)分(qSOFA)。

qSOFA 包含3 個(gè)指標(biāo)：意識(shí)改變、呼吸＞22 次/min和收縮壓＜100 mmHg，每項(xiàng)指標(biāo)賦值1 分。qSOFA ≥2分的患者膿毒癥危險(xiǎn)性明顯增加，因此，qSOFA 可用來(lái)提高膿毒癥的疑似診斷率，指導(dǎo)我們對(duì)膿毒癥進(jìn)行排查，提高早期發(fā)現(xiàn)膿毒癥的敏感性。但Emma Joynes[6]認(rèn)為：雖然通過(guò)Sepsis 3.0 診斷的病例數(shù)據(jù)具有特異性，但疾病的診斷定義應(yīng)有益于臨床醫(yī)生和研究人員，所以它并不適用于臨床大范圍地識(shí)別膿毒癥。因此，目前仍缺乏關(guān)于膿毒癥的可靠定義，這就使得對(duì)該疾病的評(píng)估及轉(zhuǎn)歸難以預(yù)測(cè)。

2 膿毒性休克的早期臨床表現(xiàn)

早期檢測(cè)和及時(shí)給予適當(dāng)?shù)目股乜赡苁歉纳颇摱景Y患者預(yù)后的重要因素。然而，膿毒癥的初始體征和癥狀通常是非特異性的，易導(dǎo)致診斷延遲。Filbin[7]等報(bào)道，急診科(ED)超過(guò)三分之一的膿毒性休克患者的癥狀都是非特異性的，此類患者的膿毒癥診斷和抗生素使用都會(huì)延遲，因此其病死率較及時(shí)診斷并治療的患者高出兩倍。最常見(jiàn)的非特異性癥狀包括不適、疲勞、呼吸短促和精神狀態(tài)改變。由于膿毒癥患者主要是老年人(年齡＞60 歲)，臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)患有非特異性癥狀的老年患者高度警惕，血細(xì)胞計(jì)數(shù)、胸部X 光片和尿液分析是必不可少的輔助檢查。膿毒性休克的早期跡象可能包括心動(dòng)過(guò)速、低血壓、體溫異常、伴有呼吸性堿中毒的呼吸頻率快、白細(xì)胞計(jì)數(shù)核左移、血小板減少或乳酸水平升高。王思瑩[8]認(rèn)為患者全身各個(gè)系統(tǒng)的嚴(yán)重感染均可能會(huì)誘發(fā)膿毒性休克癥狀，早期患者多會(huì)出現(xiàn)面色蒼白、濕冷及脈速等臨床癥狀，隨著癥狀的加重，會(huì)發(fā)生呼吸急促、尿閉及昏迷等癥狀，嚴(yán)重危害患者的心腦肝腎功能。

3 生物標(biāo)志物檢測(cè)

3.1 C 反應(yīng)蛋白

C 反應(yīng)蛋白(CRP)是一種與肺炎鏈球菌非特異性菌體的多糖成分C- 多糖發(fā)生凝集反應(yīng)并于急性感染時(shí)出現(xiàn)的蛋白質(zhì)。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成CRP。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥、感染時(shí)，CRP 水平可在12 h 左右快速上升，隨著疾病嚴(yán)重程度加劇，CRP 水平逐漸升高。但是對(duì)于CRP 對(duì)膿毒癥預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值目前還存在爭(zhēng)議，林玲[9]研究指出，CRP 隨著膿毒癥患者病情的加重而升高，是預(yù)后判斷的有效指標(biāo)；而何琦麗[10]通過(guò)對(duì)創(chuàng)傷后膿毒癥血清CRP水平的動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，CRP 對(duì)預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性和靈敏性都較差。因此，這一研究成果證實(shí)了對(duì)膿毒癥的預(yù)后判斷應(yīng)監(jiān)測(cè)多項(xiàng)血清指標(biāo)，避免誤診誤判。

3.2 降鈣素原

降鈣素原(PCT)是無(wú)激素活性的降鈣素前肽糖蛋白，在嚴(yán)重系統(tǒng)感染，特別是細(xì)菌感染的條件下，釋放到患者循環(huán)系統(tǒng)的可溶性蛋白。2012年《降鈣素原急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》[11]指出：膿毒癥患者PCT 水平顯著高于非膿毒癥患者，細(xì)菌性膿毒癥患者PCT 水平顯著高于非細(xì)菌性膿毒癥患者。PCT 水平升高對(duì)細(xì)菌感染導(dǎo)致的膿毒癥特異性高，因此可作為診斷膿毒癥和鑒別嚴(yán)重細(xì)菌感染的生物學(xué)標(biāo)記物，并且已被美國(guó)藥品管理局批準(zhǔn)作為重度膿毒癥患者病死率的可靠性指標(biāo)。血清PCT 水平越高表示患者病情越重，如PCT 水平一直居高不下，表明患者病情持續(xù)惡化，預(yù)后不良。閆建汶[12]對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行跟蹤觀察發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好組患者隨著病情好轉(zhuǎn)，PCT 水平呈下降趨勢(shì)，表明PCT 除了能夠作為診斷膿毒癥的指標(biāo)之外，也能很好地反映患者病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后情況，這與現(xiàn)有研究成果一致[13]。PCT 常常被報(bào)道較CRP 特異性高，比CRP 更早開(kāi)始升高，并比CRP 更迅速地恢復(fù)到正常水平，從而更早地診斷和更好地監(jiān)測(cè)膿毒癥的進(jìn)展及療效評(píng)價(jià)。

3.3 乳酸

乳酸是機(jī)體組織無(wú)氧代謝的中間產(chǎn)物，其生成速度與消除速度在正常機(jī)體內(nèi)保持平衡，一旦這種平衡被打破，乳酸則在體內(nèi)蓄積。董菲艷[14]等通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)血乳酸能反映機(jī)體有氧代謝水平。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)組織灌注量不足或明顯缺氧時(shí)，乳酸水平會(huì)呈現(xiàn)正相關(guān)性的上升，而機(jī)體狀態(tài)正常時(shí)，患者的乳酸水平維持在正常值范圍，由此提示乳酸對(duì)于間接預(yù)測(cè)出機(jī)體灌注不足程度及持續(xù)時(shí)間具有一定的參考價(jià)值，此外還對(duì)評(píng)估療效及預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。得出結(jié)論：乳酸可以作為早期診斷膿毒性休克的參考指標(biāo)，乳酸濃度越高，提示患者組織灌注不足，發(fā)生休克狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)越高，且病情越嚴(yán)重。陳兆蕓等[15]研究顯示，乳酸清除率指導(dǎo)的早期液體復(fù)蘇治療能降低膿毒性休克病死率。

3.4 血清腦鈉肽

血清氨基末端腦鈉肽前體(血清NT-proBNP)屬于腦鈉肽(BNP)末端降解產(chǎn)物，諸多研究證實(shí)NT-proBNP及BNP 均是心肌損傷或心肌牽拉患者最為理想的血清預(yù)測(cè)標(biāo)志物，主要由左心室分泌，其檢測(cè)在臨床上具有穩(wěn)定、方便等特點(diǎn)。相關(guān)研究指出膿毒癥患者即便無(wú)心功能異常，其血清NT-proBNP 水平也將顯著升高。黃建平[16]等研究指出膿毒癥患者的血清NT-proBNP 水平較健康人群高出許多，且隨著血清NT-proBNP 水平的不斷升高，患者病情也在逐漸加重，病死風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高。劉輝[17]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，感染組患者及膿毒癥休克組患者的血清NT-proBNP 水平均顯著高于正常水平，且休克組患者血清NT-proBNP 水平高于感染組，說(shuō)明血清NTproBNP 水平能夠有效反映膿毒癥病情輕重，且對(duì)患者的預(yù)后生存情況有重要的預(yù)測(cè)評(píng)估價(jià)值。

3.5 最新實(shí)驗(yàn)研究指標(biāo)

以上是目前最具有臨床實(shí)用性及可操作性的生物檢測(cè)指標(biāo)，此外還有部分最新的研究指標(biāo)，如血清肝素結(jié)合蛋白(HBP)、細(xì)胞因子、細(xì)胞表面可溶性受體等。HBP 是中性粒細(xì)胞分泌的糖鏈蛋白，能夠在結(jié)合細(xì)胞膜糖蛋白配體的基礎(chǔ)上，影響體內(nèi)多種炎癥信號(hào)通路的激活，加劇單核細(xì)胞或中性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。馮敏[18]等通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，HBP 的表達(dá)在診斷膿毒癥的靈敏度或特異度方面均可達(dá)85% 以上，這主要考慮與HBP 對(duì)于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、CD4T 淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的單向誘導(dǎo)關(guān)系或者激活關(guān)系有關(guān)，不同炎癥細(xì)胞的激活在早期促進(jìn)膿毒癥的發(fā)生過(guò)程中具有重要價(jià)值，因而HBP 的檢測(cè)對(duì)于疾病的早期發(fā)生可能具有一定參考價(jià)值。細(xì)胞因子是一類具有生物活性的低分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱，是細(xì)胞免疫反應(yīng)中重要的多效調(diào)節(jié)因子，在膿毒癥復(fù)雜的病理生理機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，可作為其預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，還可改善膿毒癥的臨床結(jié)果。其中用于膿毒癥診斷、炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度及患者預(yù)后評(píng)估的細(xì)胞因子有IL-6、IL-8 和IL-10。IL-6 是一種促炎因子，IL-8 是一種主要的趨化因子，而IL-10 則是一種重要的抗炎因子[19]。IL-6 是由單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、下淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，對(duì)各種不同的B 淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的激活因子起作用。在受到脂多糖(LPS)或活菌刺激4～6 h 后，IL-6 釋放入血液，24～48h 后血液中水平逐漸降低。IL-8 由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，也可由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。IL-10 是一種抗炎細(xì)胞因子，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和腎小球膜細(xì)胞分泌產(chǎn)生。細(xì)胞表面可溶性受體包括：可溶性TREM-1(s TREM-1)、可溶性CD14(Scd14)及其片段Presepsin、可溶性CD163(Scd163)。羅運(yùn)山等[20]研究表明sTREM-1 不僅可以作為診斷感染和膿毒癥的早期指標(biāo)，且血漿sTREM-1 水平的動(dòng)態(tài)變化還可以評(píng)估膿毒癥患者的預(yù)后，在臨床上可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)sTREM-1 并進(jìn)行可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1 清除率(sTREM-1c)分析，有助于判斷病情嚴(yán)重程度、評(píng)估療效及判斷預(yù)后。CD14 分子是脂多糖與脂多糖結(jié)合蛋白(LPS-LBP)的受體，位于多形核細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等細(xì)胞膜上，可以識(shí)別革蘭陰性菌的LPS 及其他細(xì)菌產(chǎn)物，在介導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中起著重要作用，其片段Presepsin 被認(rèn)為是宿主對(duì)細(xì)菌感染的反應(yīng)產(chǎn)生的，對(duì)膿毒癥早期診斷、病情評(píng)估、預(yù)后判斷及指導(dǎo)抗生素應(yīng)用等方面具有較好的應(yīng)用前景[21]。CD163 是一種清道夫受體蛋白，由吞噬細(xì)胞表達(dá)，可識(shí)別血紅蛋白與珠蛋白復(fù)合物的抗原位點(diǎn)，參與血紅蛋白的代謝，清除血液中的毒素，可參與單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用并抑制T 淋巴細(xì)胞應(yīng)答。Feng[22]等研究結(jié)果表明，血清sCD163 在膿毒癥診斷中優(yōu)于PCT 和CRP，并可鑒別膿毒癥的嚴(yán)重程度，sCD163 水平對(duì)于動(dòng)態(tài)評(píng)估膿毒癥預(yù)后更敏感。

4 生物標(biāo)志物的聯(lián)合運(yùn)用

目前在臨床中對(duì)于膿毒性休克及膿毒癥的診斷及預(yù)后評(píng)估仍無(wú)有效的金標(biāo)準(zhǔn)，且缺乏高敏感性和特異性強(qiáng)的單一生物標(biāo)志物，因此臨床中需要根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合多種檢測(cè)聯(lián)合評(píng)估。感染是膿毒性休克的根本原因，炎癥介質(zhì)的釋放是始動(dòng)環(huán)節(jié)，而器官功能衰竭是導(dǎo)致患者臨床死亡的直接原因。因此對(duì)感染、炎癥反應(yīng)及器官功能相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，對(duì)于預(yù)后的評(píng)估可能存在重要價(jià)值。楊美霞[23]等通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，CRP、PCT 及前白蛋白(PA)均可作為膿毒癥的有效診斷指標(biāo)，但都存在一定局限性。通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)膿毒癥患者的CRP、PCT 及PA 水平有助于提高膿毒癥患者的診斷準(zhǔn)確率，為膿毒性休克的早期識(shí)別及診斷提供有利的依據(jù)。楊俊[24]等通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，隨著聯(lián)合檢測(cè)項(xiàng)目的增加，膿毒癥的生物標(biāo)志物特異度明顯升高，從68.89% 上升到91.11%，約登指數(shù)也從0.58 上升到0.78，而靈敏度僅從88.89% 降至86.67%，四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值最高，說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于尿膿毒癥的早期診斷優(yōu)于單一指標(biāo)，臨床診斷意義更高。

5 總結(jié)與展望

本文通過(guò)對(duì)膿毒性休克及膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、早期臨床表現(xiàn)、生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行論述，以期早期識(shí)別膿毒性休克并評(píng)估其預(yù)后，便于臨床診斷，更好地指導(dǎo)臨床救治，降低其發(fā)病率及死亡率。然而，目前尚需大量基礎(chǔ)資料及臨床研究對(duì)膿毒性休克的早期識(shí)別進(jìn)行進(jìn)一步探究，期望能制定出具有臨床可操作性的診斷金標(biāo)準(zhǔn)及高特異性和敏感性的生物學(xué)指標(biāo)。