早期識別和評估膿毒性休克的研究進展

范麗麗

(臨沂市中醫(yī)醫(yī)院 急診科，山東 臨沂 276000)

膿毒癥不是某種具體疾病，而是一種表現(xiàn)形式多樣、病情變化迅速且復雜的綜合征。膿毒性休克指的是膿毒癥合并發(fā)生嚴重循環(huán)障礙、細胞代謝紊亂的情況。膿毒癥和膿毒性休克是急危重癥醫(yī)學面臨的重要臨床問題，全球每年的膿毒癥患者數(shù)超過1 900 萬，其中有600 萬患者死亡，病死率超過1/4，存活的患者中約有300 萬人存在認知功能障礙[1]。早期識別、評估與恰當處理是降低膿毒性休克死亡的關鍵。膿毒性休克早期不具有特征性表現(xiàn)，因而也缺乏敏感性、特異性俱佳的診斷、識別指標。對膿毒性休克的高度警覺，對一系列綜合指標的連續(xù)動態(tài)監(jiān)測、分析，對干預措施效果的及時評估是早期識別膿毒性休克的基本方法。

1 定義和診斷標準的發(fā)展

最初膿毒癥的定義(Sepsis 1.0)是由感染引起的全身炎癥反應綜合征(SIRS)[2]，這種定義因便于記憶，所以在床邊檢查時使用廣泛。然而，Kaukonen[3]等的回顧性分析認為，膿毒癥和膿毒癥休克的定義中SIRS 不具有特異性，同時也缺乏敏感性。Sepsis 2.0 中將膿毒癥分為膿毒癥、嚴重性膿毒癥和膿毒性休克，是一種新的且更加復雜的定義，可以反映該疾病進展的異質性，但Sepsis 2.0 缺乏特異性的診斷標準，床邊檢查也很難應用[4]。發(fā)展到2016年的Sepsis 3.0[5]，它定義膿毒癥為感染引起的機體反應失調，從而造成威脅生命的器官功能障礙。Sepsis 3.0 認為膿毒癥是一種危及生命的情況，并將嚴重性膿毒癥從定義中刪除且它認為膿毒性休克是在膿毒癥的基礎上出現(xiàn)補液無法糾正的低血壓及血乳酸水平＞2 mmol/L。該定義強調了感染導致的宿主發(fā)生內環(huán)境失衡現(xiàn)象，存在潛在致命性風險，需要緊急識別和干預。膿毒癥休克的本定義為存在循環(huán)和細胞代謝紊亂，且嚴重到會增加病死率的一種膿毒癥，在排除低血容量的情況下，需應用升壓藥以保持平均動脈壓＞65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，以及在沒有低血容量情況下血乳酸＞2 mmol/L。新的膿毒癥定義強調應用SOFA 評分對器官功能進行評估和危險分層，同時推出快速SOFA 評分(qSOFA)。

qSOFA 包含3 個指標：意識改變、呼吸＞22 次/min和收縮壓＜100 mmHg，每項指標賦值1 分。qSOFA ≥2分的患者膿毒癥危險性明顯增加，因此，qSOFA 可用來提高膿毒癥的疑似診斷率，指導我們對膿毒癥進行排查，提高早期發(fā)現(xiàn)膿毒癥的敏感性。但Emma Joynes[6]認為：雖然通過Sepsis 3.0 診斷的病例數(shù)據(jù)具有特異性，但疾病的診斷定義應有益于臨床醫(yī)生和研究人員，所以它并不適用于臨床大范圍地識別膿毒癥。因此，目前仍缺乏關于膿毒癥的可靠定義，這就使得對該疾病的評估及轉歸難以預測。

2 膿毒性休克的早期臨床表現(xiàn)

早期檢測和及時給予適當?shù)目股乜赡苁歉纳颇摱景Y患者預后的重要因素。然而，膿毒癥的初始體征和癥狀通常是非特異性的，易導致診斷延遲。Filbin[7]等報道，急診科(ED)超過三分之一的膿毒性休克患者的癥狀都是非特異性的，此類患者的膿毒癥診斷和抗生素使用都會延遲，因此其病死率較及時診斷并治療的患者高出兩倍。最常見的非特異性癥狀包括不適、疲勞、呼吸短促和精神狀態(tài)改變。由于膿毒癥患者主要是老年人(年齡＞60 歲)，臨床醫(yī)生應該對患有非特異性癥狀的老年患者高度警惕，血細胞計數(shù)、胸部X 光片和尿液分析是必不可少的輔助檢查。膿毒性休克的早期跡象可能包括心動過速、低血壓、體溫異常、伴有呼吸性堿中毒的呼吸頻率快、白細胞計數(shù)核左移、血小板減少或乳酸水平升高。王思瑩[8]認為患者全身各個系統(tǒng)的嚴重感染均可能會誘發(fā)膿毒性休克癥狀，早期患者多會出現(xiàn)面色蒼白、濕冷及脈速等臨床癥狀，隨著癥狀的加重，會發(fā)生呼吸急促、尿閉及昏迷等癥狀，嚴重危害患者的心腦肝腎功能。

3 生物標志物檢測

3.1 C 反應蛋白

C 反應蛋白(CRP)是一種與肺炎鏈球菌非特異性菌體的多糖成分C- 多糖發(fā)生凝集反應并于急性感染時出現(xiàn)的蛋白質。當機體處于應激狀態(tài)下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可誘導肝細胞合成CRP。當機體出現(xiàn)炎癥、感染時，CRP 水平可在12 h 左右快速上升，隨著疾病嚴重程度加劇，CRP 水平逐漸升高。但是對于CRP 對膿毒癥預后的預測價值目前還存在爭議，林玲[9]研究指出，CRP 隨著膿毒癥患者病情的加重而升高，是預后判斷的有效指標；而何琦麗[10]通過對創(chuàng)傷后膿毒癥血清CRP水平的動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，CRP 對預后判斷的準確性和靈敏性都較差。因此，這一研究成果證實了對膿毒癥的預后判斷應監(jiān)測多項血清指標，避免誤診誤判。

3.2 降鈣素原

降鈣素原(PCT)是無激素活性的降鈣素前肽糖蛋白，在嚴重系統(tǒng)感染，特別是細菌感染的條件下，釋放到患者循環(huán)系統(tǒng)的可溶性蛋白。2012年《降鈣素原急診臨床應用的專家共識》[11]指出：膿毒癥患者PCT 水平顯著高于非膿毒癥患者，細菌性膿毒癥患者PCT 水平顯著高于非細菌性膿毒癥患者。PCT 水平升高對細菌感染導致的膿毒癥特異性高，因此可作為診斷膿毒癥和鑒別嚴重細菌感染的生物學標記物，并且已被美國藥品管理局批準作為重度膿毒癥患者病死率的可靠性指標。血清PCT 水平越高表示患者病情越重，如PCT 水平一直居高不下，表明患者病情持續(xù)惡化，預后不良。閆建汶[12]對膿毒癥患者進行跟蹤觀察發(fā)現(xiàn)，預后良好組患者隨著病情好轉，PCT 水平呈下降趨勢，表明PCT 除了能夠作為診斷膿毒癥的指標之外，也能很好地反映患者病情的嚴重程度及預后情況，這與現(xiàn)有研究成果一致[13]。PCT 常常被報道較CRP 特異性高，比CRP 更早開始升高，并比CRP 更迅速地恢復到正常水平，從而更早地診斷和更好地監(jiān)測膿毒癥的進展及療效評價。

3.3 乳酸

乳酸是機體組織無氧代謝的中間產(chǎn)物，其生成速度與消除速度在正常機體內保持平衡，一旦這種平衡被打破，乳酸則在體內蓄積。董菲艷[14]等通過臨床研究發(fā)現(xiàn)血乳酸能反映機體有氧代謝水平。當機體出現(xiàn)組織灌注量不足或明顯缺氧時，乳酸水平會呈現(xiàn)正相關性的上升，而機體狀態(tài)正常時，患者的乳酸水平維持在正常值范圍，由此提示乳酸對于間接預測出機體灌注不足程度及持續(xù)時間具有一定的參考價值，此外還對評估療效及預后有一定的指導意義。得出結論：乳酸可以作為早期診斷膿毒性休克的參考指標，乳酸濃度越高，提示患者組織灌注不足，發(fā)生休克狀態(tài)的風險越高，且病情越嚴重。陳兆蕓等[15]研究顯示，乳酸清除率指導的早期液體復蘇治療能降低膿毒性休克病死率。

3.4 血清腦鈉肽

血清氨基末端腦鈉肽前體(血清NT-proBNP)屬于腦鈉肽(BNP)末端降解產(chǎn)物，諸多研究證實NT-proBNP及BNP 均是心肌損傷或心肌牽拉患者最為理想的血清預測標志物，主要由左心室分泌，其檢測在臨床上具有穩(wěn)定、方便等特點。相關研究指出膿毒癥患者即便無心功能異常，其血清NT-proBNP 水平也將顯著升高。黃建平[16]等研究指出膿毒癥患者的血清NT-proBNP 水平較健康人群高出許多，且隨著血清NT-proBNP 水平的不斷升高，患者病情也在逐漸加重，病死風險也明顯升高。劉輝[17]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，感染組患者及膿毒癥休克組患者的血清NT-proBNP 水平均顯著高于正常水平，且休克組患者血清NT-proBNP 水平高于感染組，說明血清NTproBNP 水平能夠有效反映膿毒癥病情輕重，且對患者的預后生存情況有重要的預測評估價值。

3.5 最新實驗研究指標

以上是目前最具有臨床實用性及可操作性的生物檢測指標，此外還有部分最新的研究指標，如血清肝素結合蛋白(HBP)、細胞因子、細胞表面可溶性受體等。HBP 是中性粒細胞分泌的糖鏈蛋白，能夠在結合細胞膜糖蛋白配體的基礎上，影響體內多種炎癥信號通路的激活，加劇單核細胞或中性粒細胞的細胞毒性作用。馮敏[18]等通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，HBP 的表達在診斷膿毒癥的靈敏度或特異度方面均可達85% 以上，這主要考慮與HBP 對于中性粒細胞、單核細胞、CD4T 淋巴細胞等炎癥細胞的單向誘導關系或者激活關系有關，不同炎癥細胞的激活在早期促進膿毒癥的發(fā)生過程中具有重要價值，因而HBP 的檢測對于疾病的早期發(fā)生可能具有一定參考價值。細胞因子是一類具有生物活性的低分子蛋白物質的統(tǒng)稱，是細胞免疫反應中重要的多效調節(jié)因子，在膿毒癥復雜的病理生理機制中起著關鍵作用，可作為其預后的評估指標，還可改善膿毒癥的臨床結果。其中用于膿毒癥診斷、炎性反應嚴重程度及患者預后評估的細胞因子有IL-6、IL-8 和IL-10。IL-6 是一種促炎因子，IL-8 是一種主要的趨化因子，而IL-10 則是一種重要的抗炎因子[19]。IL-6 是由單核細胞、成纖維細胞、內皮細胞、角質細胞、下淋巴細胞和腫瘤細胞等多種細胞產(chǎn)生的一種細胞因子，對各種不同的B 淋巴細胞和T淋巴細胞的激活因子起作用。在受到脂多糖(LPS)或活菌刺激4～6 h 后，IL-6 釋放入血液，24～48h 后血液中水平逐漸降低。IL-8 由巨噬細胞產(chǎn)生，也可由內皮細胞產(chǎn)生。IL-10 是一種抗炎細胞因子，由單核細胞、巨噬細胞、T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、中性粒細胞和腎小球膜細胞分泌產(chǎn)生。細胞表面可溶性受體包括：可溶性TREM-1(s TREM-1)、可溶性CD14(Scd14)及其片段Presepsin、可溶性CD163(Scd163)。羅運山等[20]研究表明sTREM-1 不僅可以作為診斷感染和膿毒癥的早期指標，且血漿sTREM-1 水平的動態(tài)變化還可以評估膿毒癥患者的預后，在臨床上可動態(tài)監(jiān)測sTREM-1 并進行可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體-1 清除率(sTREM-1c)分析，有助于判斷病情嚴重程度、評估療效及判斷預后。CD14 分子是脂多糖與脂多糖結合蛋白(LPS-LBP)的受體，位于多形核細胞、單核細胞和巨噬細胞等細胞膜上，可以識別革蘭陰性菌的LPS 及其他細菌產(chǎn)物，在介導炎癥級聯(lián)反應過程中起著重要作用，其片段Presepsin 被認為是宿主對細菌感染的反應產(chǎn)生的，對膿毒癥早期診斷、病情評估、預后判斷及指導抗生素應用等方面具有較好的應用前景[21]。CD163 是一種清道夫受體蛋白，由吞噬細胞表達，可識別血紅蛋白與珠蛋白復合物的抗原位點，參與血紅蛋白的代謝，清除血液中的毒素，可參與單核細胞與內皮細胞的相互作用并抑制T 淋巴細胞應答。Feng[22]等研究結果表明，血清sCD163 在膿毒癥診斷中優(yōu)于PCT 和CRP，并可鑒別膿毒癥的嚴重程度，sCD163 水平對于動態(tài)評估膿毒癥預后更敏感。

4 生物標志物的聯(lián)合運用

目前在臨床中對于膿毒性休克及膿毒癥的診斷及預后評估仍無有效的金標準，且缺乏高敏感性和特異性強的單一生物標志物，因此臨床中需要根據(jù)臨床表現(xiàn)結合多種檢測聯(lián)合評估。感染是膿毒性休克的根本原因，炎癥介質的釋放是始動環(huán)節(jié)，而器官功能衰竭是導致患者臨床死亡的直接原因。因此對感染、炎癥反應及器官功能相關的血清學標志物聯(lián)合檢測，對于預后的評估可能存在重要價值。楊美霞[23]等通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，CRP、PCT 及前白蛋白(PA)均可作為膿毒癥的有效診斷指標，但都存在一定局限性。通過聯(lián)合檢測膿毒癥患者的CRP、PCT 及PA 水平有助于提高膿毒癥患者的診斷準確率，為膿毒性休克的早期識別及診斷提供有利的依據(jù)。楊俊[24]等通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，隨著聯(lián)合檢測項目的增加，膿毒癥的生物標志物特異度明顯升高，從68.89% 上升到91.11%，約登指數(shù)也從0.58 上升到0.78，而靈敏度僅從88.89% 降至86.67%，四項指標聯(lián)合檢測的診斷價值最高，說明聯(lián)合檢測對于尿膿毒癥的早期診斷優(yōu)于單一指標，臨床診斷意義更高。

5 總結與展望

本文通過對膿毒性休克及膿毒癥的定義、診斷標準、早期臨床表現(xiàn)、生物標志物的研究進展進行論述，以期早期識別膿毒性休克并評估其預后，便于臨床診斷，更好地指導臨床救治，降低其發(fā)病率及死亡率。然而，目前尚需大量基礎資料及臨床研究對膿毒性休克的早期識別進行進一步探究，期望能制定出具有臨床可操作性的診斷金標準及高特異性和敏感性的生物學指標。