肌少癥與肝癌治療預(yù)后的關(guān)系研究進(jìn)展

蘇洋，丁佑銘

武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430060

原發(fā)性肝癌是全世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中約90%是肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌),其起病隱匿、進(jìn)展迅速、惡性程度高、治療難度大，嚴(yán)重威脅人民生命健康[1]。根據(jù)全球腫瘤流行統(tǒng)計數(shù)據(jù)(GLOBOCAN)2018年公布的數(shù)據(jù)，全球肝癌的新發(fā)病例數(shù)達(dá)到84.1萬人，居于惡性腫瘤的第6位，死亡78.2萬人，居于惡性腫瘤的第4位[2]。目前治療肝癌的方法主要有肝切除術(shù)、肝移植、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、系統(tǒng)治療及聯(lián)合治療等。在臨床工作中，醫(yī)生往往以病人的臨床分期及合并癥等情況來評估肝癌病人預(yù)后。近年來有研究表明，肌少癥對評估肝癌病人治療預(yù)后有著重要的作用，甚至有研究表明，對肌少癥病人進(jìn)行營養(yǎng)、運動及藥物干預(yù)后，可能會減少肝癌病人治療后并發(fā)癥的發(fā)生及改善病人的預(yù)后。為了更好地了解肌少癥在評估肝癌病人治療預(yù)后中的作用，本文將結(jié)合國內(nèi)外最新研究報道，對肌少癥的定義、診斷及肌少癥與肝癌治療預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行綜述。

一、肌少癥的定義及診斷

(一)肌少癥的定義

肌少癥的概念最早是1989年由Rosenberg[3]提出的，并且將其定義為與年齡增長相關(guān)的肌肉質(zhì)量減輕及功能減退。2010年歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)達(dá)成共識[4]，將肌少癥重新定義為一種機(jī)體進(jìn)行性、廣泛性骨骼肌量和功能下降進(jìn)而引其機(jī)體殘疾、生活質(zhì)量下降甚至死亡等不良結(jié)局的綜合征。此后，亞洲肌少癥工作小組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)于2014年發(fā)表了亞洲肌少癥共識報告，將肌少癥定義為與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少，同時還要存在肌肉力量和(或)軀體功能下降[5]。在2018年EWGSOP再次召開會議(EWGSOP2)，將肌少癥定義為一種進(jìn)行性、廣泛性的骨骼肌疾病，與跌倒、骨折、身體殘疾和死亡不良后果發(fā)生的可能性增加有關(guān)[6]。在新的定義中，EWGSOP2使用低肌力作為肌少癥評價的首要參數(shù)，肌力是目前衡量肌肉功能的最可靠指標(biāo)。

(二)肌少癥的診斷及臨床常用方法

1.根據(jù)EWGSOP2診斷標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)發(fā)現(xiàn)肌力低下時可能存在肌少癥；當(dāng)發(fā)現(xiàn)肌肉數(shù)量或質(zhì)量低下時可診斷肌少癥；當(dāng)肌力低、肌肉數(shù)量或質(zhì)量低下及身體機(jī)能低下均存在時，則有嚴(yán)重的肌少癥[6]。

2.臨床常用方法 根據(jù)EWGSOP2診斷標(biāo)準(zhǔn)，肌量低下是診斷肌少癥的重要指標(biāo)。目前臨床常用的方法是測量骨骼肌的面積來評估病人是否患有肌少癥。骨骼肌的面積可以采用多種方法測量，如雙能X線吸收法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA)、生物電阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)、CT及MRI。在臨床工作中，腹部CT檢查是肝癌病人必備的檢查手段，病人不必再遭受額外的輻射暴露及評估肌量的費用，因此CT在臨床上評估肝癌病人是否患有肌少癥最為實用。文獻(xiàn)報道中多選擇第3腰椎(L3)平面，包括測量肌肉橫斷面面積 (cross sectional area, CSA) 及L3骨骼肌指數(shù)(L3skeletal muscle index,L3SMI),即CSA與身高比值的平方。利用計算機(jī)軟件，根據(jù) CT 值進(jìn)行半自動輪廓勾畫，再由軟件計算出輪廓內(nèi)面積。由于L3SMI受性別、年齡、種族及疾病等影響較大，CT 診斷肌少癥尚無統(tǒng)一閾值。目前使用最多的是由Prado等[7]定義的閾值，即男性L3SMI≤52.4 cm2/m2，女性L3SMI≤38.5 cm2/m2。最近，我國學(xué)者石志文[8]通過大型研究推薦將男性L3SMI≤42.18 cm2/m2，女性L3SMI≤31.68 cm2/m2作為中國普通人群診斷肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)。

二、肌少癥對肝癌病人肝切除術(shù)后預(yù)后評估應(yīng)用

肝切除術(shù)是治療早期肝癌標(biāo)準(zhǔn)的治療手段。目前許多研究表明，肌少癥是肝癌肝切除術(shù)后預(yù)后不良的獨立危險因素。Harimoto等[9]在2013年首次對肌少癥與肝癌病人肝切除術(shù)后預(yù)后的研究進(jìn)行報道。在這項研究中，Harimoto對186例肝癌病人資料分析發(fā)現(xiàn)肌少癥的發(fā)生與年齡無關(guān)，而與性別、體質(zhì)量指數(shù)及肝臟儲備功能顯著相關(guān)，如白蛋白水平和吲哚菁綠15 min滯留率(ICG-R15)。同時，與術(shù)前非肌少癥組病人相比，肌少癥組病人的5年總體生存率(P=0.001)和5年內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率(P=0.013)顯著降低。我國學(xué)者曹勤等[10]對139例行肝切除術(shù)的肝癌病人臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥組與非肌少癥組比較，病人體質(zhì)量指數(shù)與骨骼肌指數(shù)明顯降低、高TNM分期與微血管浸潤比例明顯增加(均P<0.05)；術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥(Clavien-Dindo Ⅲ級及以上)(19.6%比6.0%)、總并發(fā)癥(35.7%比13.3%)的發(fā)生率明顯升高(均P<0.05)，通過回歸分析顯示合并肌少癥是影響肝癌病人術(shù)后生存的獨立危險因素[P=0.001，HR=2.090，95%CI(1.340,3.259)]。而鐘若雷等[11]對85例行肝切除術(shù)的原發(fā)性肝癌病人臨床數(shù)據(jù)分析也得出了類似的結(jié)果。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)肌少癥性肥胖對評估肝癌病人肝切除術(shù)預(yù)后評估的作用。Kobayashi等[12]根據(jù)病人是否存在肌肉含量減少和肥胖，將465例行原發(fā)性肝癌肝切除術(shù)病人分為四個身體成分組：非肌少癥/非肥胖，非肌少癥/肥胖，肌少癥/非肥胖和肌少癥性肥胖，并分析發(fā)現(xiàn)肌少癥性肥胖是評估肝癌病人肝切除術(shù)后病人死亡(HR=2.504，P=0.005)和腫瘤復(fù)發(fā)(HR=2.031，P=0.006)的獨立危險因素。

三、肌少癥對肝癌病人肝移植術(shù)后預(yù)后評估應(yīng)用

肝移植是治療肝癌的最佳治療手段，因為它可以清除肝臟內(nèi)所有的腫瘤病變，并完全切除有癌變傾向的硬化肝[13]。在全球大多數(shù)肝臟移植中心，終末期肝病模型(MELD)評分常常被用作確定肝移植器官分配優(yōu)先權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)，它是根據(jù)病人血清膽紅素、肌酐和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值進(jìn)行綜合評分。同時，MELD評分可有效預(yù)測終末期肝病病人肝移植術(shù)后的預(yù)后。然而，MELD評分缺乏反映病人營養(yǎng)狀況的客觀參數(shù)并且主要依據(jù)不斷變化的生化指標(biāo)。因此，我們需要額外的客觀營養(yǎng)指標(biāo)評估肝移植病人的預(yù)后。Montano-Loza等[14]建立了MELD-肌肉減少癥評分(即肌肉減少癥病人的MELD評分增加10分)模型并發(fā)現(xiàn)MELD-肌肉減少癥評分可有效改善MELD評分較低肝硬化病人的死亡率預(yù)測。Jeon等[15]對585例肝移植受者資料分析，成功驗證了MELD-肌肉減少癥評分模型的作用并發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥病人的中位生存時間短于無肌肉減少癥的病人(P<0.001)。在一項前瞻性研究中，Kaido等[16]對72例肝移植受者資料分析發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前非肌少癥組相比，肌少癥組總體生存率明顯低于非肌少癥組(P<0.001)。同樣，Kim等[17]對接受活體供肝移植的92例肝癌病人臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥是晚期肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的重要危險因素(P=0.034)。

四、肌少癥對肝癌病人TACE預(yù)后評估應(yīng)用

TACE是不能手術(shù)的中晚期肝癌常用的治療手段之一，但其在改善病人預(yù)后方面尚不能令人滿意[18]。許多客觀指標(biāo)都可以作為TACE治療肝癌病人的預(yù)后因素，如年齡、總膽紅素、甲胎蛋白和腹水。最近有研究表明，肌少癥對評估肝癌TACE預(yù)后有著重要的作用。國外學(xué)者Fujita等[19]對179例接受TACE的肝癌病人資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腰肌質(zhì)量指數(shù)(PMI)定義的肌肉消瘦與病人總體生存率不良密切相關(guān)(HR=1.884，P=0.001)。同樣，Loosen等[20]對56例接受TACE的肝癌病人臨床數(shù)據(jù)分析也得出了類似的結(jié)果。但是，這些實驗結(jié)果均來自樣本量較小的回顧性研究，我們需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究，來證實肌肉減少癥在評估接受TACE治療肝癌病人中的預(yù)后作用，并揭示預(yù)防肌少癥是否有助于改善臨床結(jié)果。

五、肌少癥對肝癌病人系統(tǒng)治療預(yù)后評估應(yīng)用

對于晚期肝癌病人，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間[21]。最近有研究表明，肌少癥在評估系統(tǒng)治療中晚期癌癥病人預(yù)后有著重要的價值。 Silva等[22]對334例系統(tǒng)治療中晚期癌癥病人臨床資料分析，發(fā)現(xiàn)與非肌少癥組相比，肌少癥組總體生存率明顯低于非肌少癥組(P<0.001)。自2008年起索拉非尼一直作為一線靶向藥物在臨床上被廣泛使用，索拉非尼是一種多激酶抑制藥，可以抑制腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖。許多研究表明肌少癥可以作為索拉非尼治療晚期肝癌病人的預(yù)測指標(biāo)。Nishikawa等[23]對232例接受索拉非尼治療的肝癌病人資料分析，發(fā)現(xiàn)與非肌少癥組相比，肌少癥組病人中位總體存期顯著降低(174 d比454 d，P<0.000 1)并證實了通過L3SMI評估的肌肉減少癥是病人總體生存期的獨立預(yù)測因素(HR=0.365，P<0.000 1)。同時，肌肉減少癥組對索拉非尼治療反應(yīng)率(P= 0.014 6)和疾病控制率(P= 0.015 1)也顯著降低。同樣，Takada等[24]對214例接受索拉非尼治療的晚期肝癌病人臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥是病人預(yù)后不佳的獨立危險因素(HR=1.6，P=0.047)。2018年侖伐替尼在我國獲批上市，相關(guān)研究顯示侖伐替尼的療效相比索拉非尼有了很大的提高。在一項開放性、多中心、隨機(jī)Ⅲ期試驗中，Kudo等[25]將954例不可切除的肝癌病人分為索拉非尼組和侖伐替尼組，分析發(fā)現(xiàn)侖伐替尼組中位生存期為13.6個月，索拉非尼組中位生存期為12.3個月。最近，日本學(xué)者Uojima等[26]對100例接受侖伐替尼治療的肝癌病人臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，非肌減少癥組的中位總生存期明顯高于肌少癥組(230 d比139 d，P=0.01)。同時，免疫檢測點抑制藥在各種癌癥中的廣泛應(yīng)用掀起了腫瘤治療領(lǐng)域的一場革命，對索拉非尼或侖伐替尼治療失敗或不耐受的病人，可使用程序性細(xì)胞死亡蛋白-1抑制藥治療，如派姆單抗和納武單抗[27]。Akce等[28]對57例接受程序性細(xì)胞死亡蛋白-1抑制藥治療的晚期肝癌病人臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥組病人和非肌少癥組病人的中位生存期分別為5個月和14.3個月，肌少癥組病人表現(xiàn)出總體生存期差的趨勢[HR=1.71，95%CI(0.73，4.00)，P=0.215]，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。因此我們需要更多的臨床研究證實肌少癥在評估肝癌病人免疫治療預(yù)后的價值。

六、肌少癥對肝癌病人聯(lián)合治療預(yù)后評估應(yīng)用

近年來，肝癌的綜合治療取得了令人驚喜的進(jìn)展，特別是中晚期肝癌的聯(lián)合治療，包括局部聯(lián)合系統(tǒng)治療、免疫聯(lián)合靶向治療及雙免疫聯(lián)合治療等。然而，關(guān)于肌少癥對評估肝癌病人聯(lián)合治療預(yù)后評估的臨床研究很少。Kim等[29]對102例接受納武單抗治療的肝癌病人(其中70例接受放療)臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，與非肌少癥組病人相比，肌少癥組病人的總體生存期短(中位生存期分別為2.9個月和7.5個月)。在接受放療的70例病人中，肌少癥或低中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率的肝癌病人接受放療后有臨床獲益(P<0.05)。

七、肌少癥的干預(yù)

肌少癥是肝癌病人預(yù)后不佳的危險因素，因此早期識別肌少癥并采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施對臨床工作者尤為重要。目前肌少癥的治療主要集中在營養(yǎng)支持、運動及藥物療法。

1.營養(yǎng)治療 營養(yǎng)治療是肌少癥的主要干預(yù)措施之一。亮氨酸，異亮氨酸和纈氨酸等支鏈氨基酸不會被肝臟代謝，它們常常被用作終末期肝病病人的氨基酸來源。許多研究顯示，長期補(bǔ)充支鏈氨基酸可以改善肝硬化病人的營養(yǎng)不良。在一項前瞻性研究中，Uojima等[30]對82例肝硬化病人臨床數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充支鏈氨基酸可有效改善肝硬化病人的肌肉力量。而Okabayashi等[31]的一項隨機(jī)對照研究比較了補(bǔ)充左旋肉堿及安慰劑兩組肝癌病人的預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左旋肉堿的補(bǔ)充能明顯地改善病人的營養(yǎng)狀況及縮短病人的住院時間。

2.運動療法 運動干預(yù)是獲得和保持骨骼肌質(zhì)量和力量的有效手段之一，同時也是目前預(yù)防與治療肌少癥的最佳推薦方式[32]。Oliveira等[33]的一項Meta分析研究了運動對65歲及以上老年病人骨骼肌面積、力量及體力活動的影響，結(jié)果顯示運動有效地預(yù)防了肌肉的減少和萎縮。Mareschal等[34]的一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)和運動干預(yù)相結(jié)合的方法可以顯著改善受試者運動能力，增加肌量和肌力。

3.藥物治療 目前還沒有以肌少癥為適應(yīng)證的藥物，臨床上治療其他疾病的部分藥物可能使肌肉獲益，進(jìn)而擴(kuò)展用于肌少癥，主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、雄激素、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、生長激素、肌生成抑制素抑制藥等。肌少癥病人可能會出現(xiàn)肌肉生長抑制素表達(dá)增加和雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路靶點受損。因此，影響肌肉蛋白質(zhì)合成的肌生長抑制素抑制藥已顯示出了較好的療效前景，同時mTOR抑制藥也是一種潛在的治療方法[35]。

八、總結(jié)與展望

肝癌病人容易出現(xiàn)肌少癥，而肌少癥作為肝癌病人治療預(yù)后不佳的危險因素，不僅會增加肝癌病人治療后并發(fā)癥的發(fā)生率、延長住院時間，還會顯著降低病人的生存率。目前肌少癥的治療主要集中在營養(yǎng)支持、運動及藥物療法。對肌少癥病人進(jìn)行營養(yǎng)、運動及藥物干預(yù)后，可能會減少原發(fā)性肝癌病人治療后并發(fā)癥的發(fā)生及改善病人的預(yù)后。在未來，臨床工作者應(yīng)該建立一套完善的診療體系，早期識別肌少癥病人，進(jìn)行個體化治療，對改善肝癌病人預(yù)后至關(guān)重要。同時，進(jìn)一步深入對肌少癥機(jī)制的研究有望為臨床提供新的治療靶點，以期減少并發(fā)癥的發(fā)生率及提高病人生存率。