術前經(jīng)導管動脈栓塞化療對孤立性大肝癌病人術后生存的影響

萬文武，張瑜，丁兵，張勇，劉宇，降禮軍，蔣輝，

1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.內(nèi)江市第二人民醫(yī)院肝膽外科，四川 內(nèi)江 641000；3.內(nèi)江市第二人民醫(yī)院腫瘤中心，四川 內(nèi)江 641000

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)在我國高發(fā)，是第4位常見惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因[1]。目前，手術切除仍然是最適合病人的治療選擇[2]。然而，肝癌病人行肝切除術后5年復發(fā)率為50%～70%[3]，尤其是腫瘤較大(直徑>5 cm)、有微血管侵犯的病人復發(fā)率更高，降低術后復發(fā)率是提高肝癌整體療效的關鍵[4]。臨床上，孤立性大肝癌(solitary large hepatocellular carcinoma，SLHCC)較為常見，是肝癌的一種特殊亞型，其特點是腫瘤單發(fā)，直徑大于5 cm，有包膜或假包膜形成，呈膨脹性生長[5]。經(jīng)導管動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已經(jīng)廣泛用于中晚期肝癌的姑息治療。近年來，有許多報道對術前TACE是否有益于肝癌病人的長期生存進行了探討，但其有效性存在較大爭議，隨后的一些Meta分析結論并不支持術前TACE在肝癌病人的生存獲益[6-7]。然而，術前 TACE對于SLHCC病人的術后生存影響尚未有報道?；诖?，本研究對92例SLHCC病人的臨床資料進行回顧性分析，探討術前行TACE在SLHCC治療中的有效性和安全性，報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選擇2014年2月至2017年3月本院收治的肝癌病人，入院時詳細告知病人及家屬術前TACE治療的優(yōu)缺點，治療方式由病人及家屬自愿選擇。納入標準：(1)首次診斷為原發(fā)性肝癌且未接受過任何治療；(2)肝功能分級Child-Pugh A 級和B級；(3)術前影像學提示腫瘤單發(fā)，最大直徑>5 cm；(4)經(jīng)多學科會診被評價為可切除肝癌，即完整切除腫瘤的同時保留有足夠功能肝組織；(5)吲哚菁綠15 min滯留率(ICG-R15)<20%。排除標準：(1)存在肝功能不全的證據(jù)，如腹水、上消化道出血和肝性腦病等；(2)術前影像學提示門靜脈主干癌栓、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、鄰近器官侵犯、遠處轉(zhuǎn)移等；(3)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)評分>3分；(4)病人曾接受過其他治療。共92例病人納入本研究，根據(jù)術前是否行TACE將病人分成手術組(50例)和TACE-手術組(42例)。兩組病人在年齡、性別、術前肝功能情況及腫瘤大小等基本資料方面差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表1)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(批件號：20201001)，病人均簽署知情同意書。

表1 92例孤立性大肝癌病人臨床基本資料

二、方法

1.TACE-手術組 采用Seldinger方法經(jīng)皮股動脈穿刺，將導管插入腫瘤供血動脈，數(shù)字減影血管造影(DSA)造影后經(jīng)導管注入化療藥物和栓塞劑的混懸液?；熕幬镞x用鹽酸多柔比星40 mg+洛鉑 40 mg+碘化油10～30 mL (按腫瘤直徑1～2 mL/cm3計算)。術后均給予保肝、抗腫瘤等支持治療，并于TACE后4～6周復查肝臟CT、胸部CT、血常規(guī)、肝功能等。根據(jù)腫瘤及全身情況重新進行術前評估，并參照實體瘤療效評價標準1.1版[8](Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1,RECIST 1.1)，對評價為疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、部分緩解(partial response, PR)、完全緩解(complete response, CR)同時可切除的病人實行二期手術切除。42例病人均只進行了1次術前TACE治療。

2.手術組 采用右肋緣下L型切口進腹，探查腹腔內(nèi)有無局部及遠處轉(zhuǎn)移、肝硬化程度等情況。游離肝臟，采用 Pringle 法阻斷入肝血流。術中B超明確腫瘤位置，標注切肝線。使用雙極電凝及超聲刀斷肝，顯露大部分脈管結構，絲線結扎中、小血管，大血管及膽管予以結扎后縫閉，肝斷面縫扎止血并覆蓋止血紗。放置硅膠引流管于肝斷面及Winslow孔。術后行常規(guī)抗感染、止血、保肝等對癥處理。

三、術后隨訪

電話及門診隨訪至2020年10月，中位隨訪時間為26.3個月。術后2年內(nèi)每3～6個月復查血清甲胎蛋白(AFP)、病毒載量(HBV-DNA和HCV-DNA)及腹部CT，以后每6～12個月復查一次。術后復發(fā)病人采用再次手術、TACE、局部消融、免疫及靶向治療等治療方式。

四、研究終點

研究終點包括術后30 d死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，以及總生存期(OS)和無復發(fā)生存期(RFS)。腫瘤復發(fā)被定義為肝內(nèi)或肝外腫瘤結節(jié)的新出現(xiàn)，伴有或不伴有血清AFP水平升高。微血管侵犯定義為在顯微鏡下于內(nèi)皮細胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細胞巢團。根據(jù)Clavien-Dindo分類對手術后30 d內(nèi)的圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率進行分級，主要并發(fā)癥定義為Clavien-Dindo Ⅲ級。肝功能不全定義為術后總膽紅素>100 mmol/L，伴有凝血時間延長>6 s或發(fā)生肝性腦病。OS被定義為從手術到任何原因死亡的時間，而RFS被定義為從手術日到首次為復發(fā)病人診斷出肝細胞癌(HCC)復發(fā)的時間，或從手術日到最后一次無復發(fā)隨訪的時間。

五、統(tǒng)計學處理

結 果

TACE-手術組重新術前評估時，18例病人被評價為SD，23例病人被評價為PR，1例病人被評價為CR。最終，92例病人均完成外科手術治療。術后30 d內(nèi)兩組分別有1例病人因出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的肝衰竭經(jīng)搶救無效死亡。TACE-手術組術后病檢的微血管侵犯率較手術組低(P=0.045),兩組在切除方式、腹腔粘連、手術時間、術中出血、腫瘤分化程度、術后住院時間及術后并發(fā)癥發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表2)。

表2 經(jīng)導管動脈栓塞化療(TACE)-手術組與手術組術中及術后情況比較

TACE-手術組1、3、5 年生存率和中位OS分別為85.2%、43.7%、29.6%和35.5個月，手術組分別為75.5%、31.1%、18.7%和23.5 個月(表3，圖1)；TACE-手術組1、3、5 年無復發(fā)生存率和中位RFS分別為58.5%、29.1%、10.6%和13.5個月，手術組分別為41.2%、17.4%、6.5%和6.7 個月(表3，圖2)。兩組中位OS和中位RFS差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 經(jīng)導管動脈栓塞化療(TACE)-手術組與手術組遠期隨訪情況比較

圖1 經(jīng)導管動脈栓塞化療(TACE)-手術組與手術組總體生存曲線

圖2 經(jīng)導管動脈栓塞化療(TACE)-手術組與手術組無復發(fā)生存曲線

討 論

對于不可切除的肝癌，術前TACE可使其獲得降期后再切除。但術前TACE用于可切除HCC的安全性和有效性仍然存在較大爭議[6-7，9]。有學者提出，術前TACE可能有益于某些特定類型的肝癌[10]，對于直徑小于5 cm或早期/中期的可切除HCC病人能從術前TACE中獲益。另外一些研究則認為術前TACE可能使直徑較大、伴門靜脈癌栓的晚期HCC病人受益[11-12]。臨床上，SLHCC十分常見，楊連粵團隊的研究發(fā)現(xiàn)SLHCC可安全切除且能獲得較好的長期生存結果[13]。手術切除仍然是孤立性大肝癌主要的治療方法之一，鑒于腫瘤較大、合并微血管侵犯的比例較高，而有微血管侵犯的病人復發(fā)率高，降低術后復發(fā)率是提高SLHCC療效的關鍵。

TACE能在腫瘤病灶內(nèi)注入化療藥物，殺死腫瘤細胞、縮小腫瘤體積、減少腫瘤微血管侵犯，從而改善腫瘤病人長期預后；TACE栓塞了腫瘤的供血動脈，能夠促進預保留的肝臟增生，從而降低手術風險；另外，術前TACE能通過消滅門靜脈癌栓和肝內(nèi)微小子灶減少術后癌殘留的發(fā)生，提高病人的術后生存率。

本研究結果顯示，TACE-手術組術后病檢的微血管侵犯率較手術組低(45.2%比66.0%，P=0.045)，而微血管侵犯是與病人預后和腫瘤復發(fā)相關的。分析其原因一方面可能為術前TACE對血管轉(zhuǎn)移的微病灶有一定殺傷作用；另一方面本研究為單中心的回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚。以往認為術前TACE會增加腹腔粘連以及加重肝臟炎癥，從而增加術中出血和延長手術時間。但本研究中，術前TACE與手術間隔時間為4～6周，結果顯示兩組腹腔粘連、術中出血和手術時間差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因此我們認為，TACE與手術的時間間隔不應少于4周，這樣或許能夠避免炎癥反應對手術進程的不良影響。LI等[14]的研究也認為即便在TACE術后幾周內(nèi)存在一些腹腔粘連，但整體而言不會對病人的手術過程及長期預后產(chǎn)生負面影響。本研究中，TACE-手術組與手術組相比，術后并發(fā)癥發(fā)生率稍高(40.5%比30.0%)，但總體差異并無統(tǒng)計學意義(P=0.293)，長期隨訪結果顯示，TACE-手術組獲得了較高的中位OS(P=0.046)及中位RFS(P=0.047)。以上數(shù)據(jù)表明，術前TACE并沒有增加SLHCC病人的術后并發(fā)癥及手術風險，而明顯增加了病人的長期生存獲益。

本研究存在一些局限性。本研究為回顧性研究；樣本量較小，無法對有無微血管侵犯、有無段葉級門靜脈癌栓等樣本進行亞組分析。同時，對于術前TACE次數(shù)、TACE與手術間隔時間以及TACE-手術后是否還需要TACE仍需要進一步的探討。未來，還需要更大樣本量的隨機對照試驗來驗證術前TACE的有效性及安全性。