非維生素K拮抗口服抗凝藥的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)進(jìn)展*

趙曉靜，門(mén)劍龍，任靜(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，天津300052)

非維生素K拮抗口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)是預(yù)防和治療血栓性疾病的常用藥物，包括達(dá)比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班等，其應(yīng)用范圍覆蓋靜脈血栓、動(dòng)脈血栓以及心腔內(nèi)血栓(如非瓣膜房顫相關(guān)血栓)等[1]。與華法林等傳統(tǒng)口服抗凝藥相比，NOACs直接作用于單一靶點(diǎn)(凝血因子Ⅹa或Ⅱa)，不易受食物和藥物影響，藥物代謝過(guò)程穩(wěn)定，抗凝效果可預(yù)測(cè)且安全性高，無(wú)需進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)。另一方面，在某些特定情況時(shí)，NOACs也存在一些安全性問(wèn)題，其中高齡、嚴(yán)重肝腎功能不全、營(yíng)養(yǎng)狀況不佳或胃腸道吸收不良、肥胖或體重過(guò)輕、聯(lián)合用藥等因素可引起藥物代謝異常(如藥物蓄積或清除過(guò)快)[1-2]，而在硬膜外間隙阻滯麻醉、緊急手術(shù)或溶栓治療前停藥不充分等因素可導(dǎo)致殘留抗凝活性過(guò)高(常引起嚴(yán)重出血)[2-3]。因此，利用實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)評(píng)估NOACs的代謝情況和抗凝活性，有助于指導(dǎo)治療方案調(diào)整以及避免復(fù)雜臨床背景下不良事件發(fā)生。監(jiān)測(cè)NOACs的主要試驗(yàn)包括：液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化的部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)和稀釋凝血酶時(shí)間(dilute thrombin time，dTT)、抗活化因子Ⅹ活性試驗(yàn)(anti-FⅩa)、蝰蛇毒凝血時(shí)間(ecarin clotting time，ECT)和稀釋的蝰蛇毒時(shí)間(dilute Russell viper venom time，dRVVT)等。本文結(jié)合近年來(lái)的臨床研究證據(jù)和循證文獻(xiàn)綜述并評(píng)價(jià)NOACs實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用進(jìn)展。

1 液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)

LC-MS/MS是定量檢測(cè)NOACs血藥濃度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，靈敏度高，特異性好，LC-MS/MS能測(cè)定血藥濃度范圍在1～500 ng/mL之間的達(dá)比加群酯、阿哌沙班和利伐沙班，可動(dòng)態(tài)觀察血藥峰值濃度和谷值濃度，主要用于臨床研究、方法學(xué)校準(zhǔn)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等[1-3]。國(guó)際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化理事會(huì)(International Council for Standardization in Haematology，ICSH)關(guān)于NOACs實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的文獻(xiàn)顯示，LC-MS/MS對(duì)NOACs有較大的檢測(cè)限范圍，其中檢測(cè)下限為0.025～3.0 ng/mL，臨床報(bào)告范圍為5～500 ng/mL，且精密度較好(批內(nèi)CV<6%，批間CV<10%)[1]。Slavik等[4]研究顯示，LC-MS/MS可有效監(jiān)測(cè)達(dá)比加群酯，并與dTT有良好相關(guān)性；Al-Aieshy等[5]研究顯示，LC-MS/MS可敏感反映利伐沙班血藥濃度變化(血藥峰值和谷值)，并與anti-FⅩa有良好相關(guān)性[1]；Mast等[6]研究顯示，LC-MS/MS監(jiān)測(cè)阿哌沙班時(shí)與anti-FⅩa有很強(qiáng)的相關(guān)性(但二者在峰值濃度出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)上略有差異)；Harenberg等[7]多中心研究顯示，LC-MS/MS測(cè)定尿液樣本中阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班的靈敏度、特異性均≥95%，達(dá)比加群酯>97.5%?？傮w而言，LC-MS/MS適用于血、尿等臨床樣本，能有效評(píng)估血藥濃度的變化，幫助醫(yī)生識(shí)別藥代動(dòng)力學(xué)異常[5]。此外，LC-MS/MS也可用于包括司法鑒定樣本，Wiesen等[8]利用LC-MS/MS對(duì)死亡個(gè)體的心臟血液、股骨血液、腦脊液和尿液中NOACs進(jìn)行檢測(cè)并獲得準(zhǔn)確的定量結(jié)果。另一方面，LC-MS/MS雖然能準(zhǔn)確測(cè)定血藥濃度，但并不能直觀反映NOACs在患者循環(huán)血液中產(chǎn)生的抗凝活性(有效性)以及對(duì)機(jī)體止血能力的影響(安全性)[1,9]。因此，評(píng)估NOACs藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)之間的關(guān)系，需聯(lián)合功能試驗(yàn)(如APTT、PT、dTT等)和臨床表現(xiàn)做總體評(píng)估。此外，由于LC-MS/MS技術(shù)相對(duì)復(fù)雜，設(shè)備較為昂貴，操作步驟繁瑣，也使該技術(shù)尚未能普及應(yīng)用于臨床。

2 凝血酶原時(shí)間(PT)

治療劑量的NOACs可影響PT結(jié)果，而且多數(shù)類(lèi)型的PT試劑對(duì)利伐沙班和艾多沙班的敏感性均高于阿哌沙班[10]。120～290 ng/mL的利伐沙班[11]和97～296 ng/mL的艾多沙班[12]可劑量依賴(lài)性延長(zhǎng)PT(線性關(guān)系較弱)，當(dāng)PT延長(zhǎng)至2倍以上，提示有潛在出血風(fēng)險(xiǎn)[1-2,13]。利伐沙班是目前應(yīng)用較為廣泛的NOACs，PT的合理使用，對(duì)該藥物在臨床應(yīng)用的安全性和有效性具有重要意義。Woodruff等[14]研究顯示，PT能有效反映住院患者利伐沙班給藥后的出血風(fēng)險(xiǎn)及藥效學(xué)特征，PT≥30 s的患者的出血事件總發(fā)生率(38.7%)顯著高于PT<30 s的患者(17.3%)；多變量回歸模型顯示，PT≥30 s患者的出血風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)為3.25(95%CI：1.09～9.66)。近年來(lái)，更多的研究證實(shí)了根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征選擇監(jiān)測(cè)PT的時(shí)間點(diǎn)有助于評(píng)估患者藥物使用的有效性和安全性。Suzuki等[15]評(píng)估了5種PT試劑對(duì)利伐沙班治療后的峰值(給藥后2～4 h)和谷值(下一次給藥前)的監(jiān)測(cè)效果，并采用非線性混合效應(yīng)模型對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)進(jìn)行建模，結(jié)果顯示這些PT試驗(yàn)對(duì)利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)傾向具有中等預(yù)測(cè)能力。另一種NOACs——艾多沙班，與利伐沙班的體外試驗(yàn)特征非常相近[16]。因此，在臨床上PT還可用于監(jiān)測(cè)艾多沙班。Iba等[17]研究顯示，艾多沙班血藥濃度為0～>300 ng/mL的臨床樣本中，PT與anti-FⅩa活性呈正相關(guān)(尤其是血藥峰值水平時(shí))，并且與凝血酶原復(fù)合物濃縮物的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)呈劑量依賴(lài)性。Parasrampuria等[18]研究顯示，PT可有效反映艾多沙班的藥代動(dòng)力學(xué)和抗凝效應(yīng)，艾多沙班給藥4 d后，峰值PT為(21.8±2.46)s，與從利伐沙班或達(dá)比加群酯切換到艾多沙班后的峰值水平(21.8±2.88)s相近。Sezai等[19]研究顯示，PT是監(jiān)測(cè)心臟手術(shù)后心房顫動(dòng)患者實(shí)施艾多沙班治療有效性和安全性的可靠手段。需注意，雖然PT有助于監(jiān)測(cè)利伐沙班和艾多沙班出血風(fēng)險(xiǎn)，但不能精確反映其抗凝活性(PT延長(zhǎng)與血藥濃度相關(guān)性弱[20-22])，僅可作為評(píng)估安全性的初篩手段，不能用于指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整[1,13]。

PT對(duì)治療劑量的阿哌沙班(200 ng/mL)不敏感[9]，當(dāng)PT延長(zhǎng)達(dá)到2倍水平，所對(duì)應(yīng)的血藥濃度分布范圍非常大(480～1 000 ng/mL)[1]。因此，PT不能反映阿哌沙班的安全性和有效性。此外，達(dá)比加群酯也會(huì)造成PT延長(zhǎng)，但由于PT與達(dá)比加群酯的劑量關(guān)聯(lián)性更差，無(wú)法反映其抗凝活性的變化。因此，PT不能進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)。

利用PT監(jiān)測(cè)利伐沙班和艾多沙班的注意事項(xiàng)包括：(1)需使用對(duì)血藥濃度變化相對(duì)敏感的PT檢測(cè)系統(tǒng)[20-22]；(2)以“s”作為PT測(cè)定值的表達(dá)方式優(yōu)于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)[1,13]；(3)在血藥濃度處于峰值時(shí)檢測(cè)用于評(píng)估藥物療效，在谷值時(shí)檢測(cè)用于評(píng)估安全性[1-2,13,23](在評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，谷值效果優(yōu)于峰值)[3,9,14]，但任意時(shí)間PT出現(xiàn)>2倍延長(zhǎng)都提示潛在出血風(fēng)險(xiǎn)。

3 活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)

NOACs在治療劑量時(shí)可使APTT出現(xiàn)不同程度的延長(zhǎng)，其中APTT與利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班的劑量相關(guān)性差，因此不宜用于此類(lèi)藥物的監(jiān)測(cè)[2-3,13]。既往研究證實(shí)，血中達(dá)比加群濃度與APTT呈劑量依賴(lài)性延長(zhǎng)(非線性相關(guān))[23]，血藥濃度為100 ng/mL和200 ng/mL時(shí)，可使APTT延長(zhǎng)至參考區(qū)間上限的1.43～1.71倍和1.67～1.97倍[2,13]。達(dá)比加群酯用藥后，血藥濃度可在2 h左右達(dá)峰，APTT多延長(zhǎng)2倍左右，>2倍則提示潛在出血風(fēng)險(xiǎn)[1-2,22]；當(dāng)血藥濃度處于200～400 ng/mL，APTT可延長(zhǎng)>2倍，但與血藥濃度的相關(guān)性進(jìn)一步弱化；當(dāng)血藥濃度>400 ng/mL時(shí)，APTT與血藥濃度無(wú)相關(guān)性(不再進(jìn)一步延長(zhǎng))，也無(wú)助于評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。法國(guó)圍手術(shù)期止血工作組(GIHP)建議，對(duì)于接受達(dá)比加群酯治療的圍手術(shù)期患者，如無(wú)法測(cè)定達(dá)比加群血藥濃度，可采用APTT比值≤1.20為安全標(biāo)準(zhǔn)。

利用APTT監(jiān)測(cè)達(dá)比加群酯的注意事項(xiàng)包括：(1)對(duì)藥物濃度敏感性高的APTT更有助于評(píng)估安全性(一些不敏感的APTT試劑，無(wú)法安全排除血中殘留的達(dá)比加群抗凝效應(yīng)[26-27])；(2)基于APTT與血藥濃度的關(guān)聯(lián)性特征，APTT可評(píng)估給藥劑量為100 mg(每日2次)的達(dá)比加群酯的安全性和有效性，而對(duì)于150 mg(每日2次)達(dá)比加群酯，僅可評(píng)估有效性[1,25]。

4 凝血酶時(shí)間(TT)和稀釋的凝血酶時(shí)間(dTT)

TT對(duì)血中達(dá)比加群有高度敏感性，治療劑量的達(dá)比加群酯可使TT延長(zhǎng)至300 s以上，即使血藥濃度接近谷值水平也常出現(xiàn)TT明顯延長(zhǎng)的現(xiàn)象(>100 s)。Solms等[23]研究顯示，TT在達(dá)比加群血藥濃度為42 ng/mL和182 ng/mL時(shí)，分別延長(zhǎng)7.6倍或15.4倍。如患者停用達(dá)比加群酯后TT仍延長(zhǎng)，則提示患者血液中殘留達(dá)比加群抗凝活性[2-3]。由于TT對(duì)達(dá)比加群過(guò)度敏感，導(dǎo)致其與血藥濃度無(wú)明確劑量相關(guān)性，且在治療水平時(shí)TT幾乎都會(huì)超出實(shí)驗(yàn)檢測(cè)限的范圍，因此無(wú)法評(píng)價(jià)達(dá)比加群酯的安全性和有效性[1,25]。另一方面，TT對(duì)達(dá)比加群酯敏感，對(duì)阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班不敏感[26]，而且正常水平的TT對(duì)排除達(dá)比加群的特異性為100%[27]，因此TT可作為達(dá)比加群血藥濃度是否>30 ng/mL的陰性預(yù)測(cè)手段。

dTT是在TT基礎(chǔ)上的改進(jìn)方法，由于TT對(duì)患者血中達(dá)比加群過(guò)于敏感，因此dTT在檢測(cè)前首先對(duì)患者血液樣本進(jìn)行稀釋(通常用健康人混合血漿以1∶8進(jìn)行稀釋)，根據(jù)給藥劑量或預(yù)期血藥濃度，標(biāo)本稀釋比例最大可調(diào)整為1∶20。dTT與50～500 ng/mL之間的達(dá)比加群顯著相關(guān)并能定量推導(dǎo)出血藥濃度，當(dāng)血中達(dá)比加群>200 ng/mL則提示潛在出血風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。Slavik等[4]研究顯示，與LC-MS/MS相比，dTT由于使用了非線性校準(zhǔn)曲線，因此在較大血藥濃度范圍內(nèi)(尤其是低濃度水平)顯示出良好的分析效果，可作為達(dá)比加群酯的定量監(jiān)測(cè)方法。需注意，各種dTT檢測(cè)體系對(duì)達(dá)比加群敏感性不一，需使用特定校準(zhǔn)品和對(duì)照品做性能驗(yàn)證[28]。

5 抗活化因子Ⅹ活性試驗(yàn)

基于發(fā)色底物法的抗活化因子Ⅹ活性(anti-FⅩa)試驗(yàn)的檢測(cè)原理是FⅩa被肝素-抗凝血酶復(fù)合物中和后，殘余FⅩa用顯色底物定量。由于華法林、枸櫞酸鈉、狼瘡抗凝物、Ⅷ因子活性升高和肝病等因素對(duì)anti-FⅩa幾乎不產(chǎn)生影響，因此anti-FⅩa更為可靠[1-2,29-30]。

anti-FⅩa與治療劑量的阿哌沙班[6]、利伐沙班[13]和艾多沙班[31]血藥濃度呈線性相關(guān)，且與LC-MS/MS檢測(cè)結(jié)果有良好相關(guān)性(顯著優(yōu)于PT)[4,32]，可定量推導(dǎo)出血藥濃度。利用anti-FⅩa能動(dòng)態(tài)觀察血藥峰值濃度和谷值濃度的變化趨勢(shì)，評(píng)估患者藥代動(dòng)力學(xué)特征[1,13]，幫助醫(yī)生預(yù)判抗凝過(guò)度(如劑量過(guò)大)或不足(如劑量過(guò)小或聯(lián)合藥物干擾)以及出血風(fēng)險(xiǎn)(尤其是藥物蓄積)。近年數(shù)據(jù)顯示，血藥濃度<30 ng/mL是服用利伐沙班在術(shù)前停藥、溶栓前停藥的安全閾值，緊急手術(shù)或有創(chuàng)檢查患者停藥后如血藥濃度>30 ng/mL時(shí)應(yīng)進(jìn)行逆轉(zhuǎn)干預(yù)，>100 ng/mL是溶栓治療的禁忌[33-34]。需注意，擇期手術(shù)前停用利伐沙班≥3 d，血藥濃度通常降至30 ng/mL以下，如患者應(yīng)用抗心律失常藥物或有中度以上腎損害，停藥時(shí)間應(yīng)充分(不少于3 d)[35]。Ikeda等[36]研究顯示，anti-FⅩa測(cè)定可能有助于評(píng)估高?；颊?如高齡、低體重和/或腎功能損害)的藥效學(xué)異常；峰值時(shí)，服用利伐沙班或阿哌沙班患者的anti-FⅩa活性幾乎相同，谷值時(shí)，服用利伐沙班的患者anti-FⅩa活性低于接受阿哌沙班患者。法國(guó)GIHP建議，接受利伐沙班的圍手術(shù)期治療患者，以≤30 ng/mL為安全性臨界值[37]，而阿哌沙班和艾多沙班由于出血風(fēng)險(xiǎn)更低，目前尚未明確安全性臨界值。

利用anti-FⅩa監(jiān)測(cè)上述Ⅹa因子抑制劑的注意事項(xiàng)包括：(1)anti-FⅩa實(shí)驗(yàn)原理應(yīng)為發(fā)色底物法，以確保測(cè)定結(jié)果不被試劑成分干擾[38]；(2)血藥峰值濃度反映有效性(抗凝活性)，谷值濃度反映安全性(出血風(fēng)險(xiǎn))；(3)檢測(cè)不同Ⅹa因子抑制劑時(shí)，需采用相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)anti-FⅩa進(jìn)行校準(zhǔn)；(4)由于檢測(cè)精度的限制，anti-FⅩa無(wú)法準(zhǔn)確定量檢測(cè)血中<15 ng/mL的阿哌沙班[39]、<30 ng/mL的利伐沙班[40]和<30 ng/mL的艾多沙班[1]；(5)評(píng)價(jià)血藥濃度臨床意義時(shí)，需結(jié)合PT、年齡、胃腸道功能、聯(lián)合用藥、臨床表現(xiàn)等情況做綜合分析。

6 蝰蛇毒凝血時(shí)間(ECT)

ECT的實(shí)驗(yàn)原理是試劑中的蝰蛇毒成分(一種金屬蛋白酶)剪切凝血酶原(Ⅱ因子)肽片段并使之活化，此過(guò)程的中間產(chǎn)物活性被達(dá)比加群所抑制[41]，其抑制程度與達(dá)比加群血藥濃度呈線性相關(guān)(劑量依賴(lài)性)[42]，可用于評(píng)估達(dá)比加群酯的安全性和有效性。ECT與質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果有良好的相關(guān)性，50～500 ng/mL為其最佳檢測(cè)限范圍。ECT延長(zhǎng)至正常上限>3倍提示有潛在出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于ECT對(duì)肝素類(lèi)藥物不敏感，在達(dá)比加群酯與肝素類(lèi)藥物橋接時(shí)，對(duì)ECT的特異性較其他試驗(yàn)更強(qiáng)[28]。

利用ECT監(jiān)測(cè)達(dá)比加群酯的注意事項(xiàng)包括：(1)在血藥濃度<40 ng/mL或> 940 ng/mL時(shí)檢測(cè)性能下降[13,41](當(dāng)血藥濃度過(guò)高時(shí)，可用健康人混合血漿按1∶1比例稀釋患者血漿)；(2)低纖維蛋白原血癥或凝血酶原缺乏影響試驗(yàn)準(zhǔn)確性[41]；(3)不同ECT檢測(cè)體系間無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(尤其是蝰蛇毒試劑濃度)，檢測(cè)前需利用標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行校準(zhǔn)。

7 稀釋的蝰蛇毒時(shí)間(dRVVT)

dRVVT是用于檢測(cè)狼瘡抗凝物的凝血試驗(yàn)，而抗凝藥物一直以來(lái)被視為導(dǎo)致dRVVT結(jié)果不可靠的臨床因素。研究顯示，dRVVT對(duì)NOACs有濃度依賴(lài)性影響[43]，即使NOACs血藥濃度處于谷值水平，dRVVT檢測(cè)中假陽(yáng)性發(fā)生率也高得驚人[44]。

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，不同NOACs對(duì)dRVVT試驗(yàn)的影響存在顯著差異，如dRVVT對(duì)血藥濃度較低的達(dá)比加群非常敏感，dRVVT標(biāo)準(zhǔn)化比值呈劑量依賴(lài)性，且與出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[43]；此外，dRVVT與anti-FⅩa測(cè)定血漿濃度有一定關(guān)聯(lián)性[45]，其中<100 ng/mL的利伐沙班和<70 ng/mL的阿哌沙班對(duì)dRVVT確認(rèn)試驗(yàn)有較弱的影響[43]。Ratzinger等[44]研究顯示，與不含NOACs的血漿標(biāo)本比較，達(dá)比加群血漿濃度>12.5 ng/mL時(shí)，即可造成dRVVT明顯延長(zhǎng)，使dRVVT確認(rèn)實(shí)驗(yàn)假陽(yáng)性率達(dá)43.3%；利伐沙班血漿濃度>7.5 ng/mL時(shí)，會(huì)全面影響dRVVT的篩選試驗(yàn)和確認(rèn)試驗(yàn)，其中30.0%的確認(rèn)試驗(yàn)顯示假陽(yáng)性；阿哌沙班血漿濃度>18.75 ng/mL時(shí)，確認(rèn)試驗(yàn)明顯延長(zhǎng)，假陽(yáng)性率達(dá)20.7%，與其他NOACs相比，阿哌沙班對(duì)dRVVT比值的影響與藥物劑量無(wú)依賴(lài)性。Favaloro等[46]對(duì)7 170例結(jié)果進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)幾乎所有NOACs都可導(dǎo)致dRVVT篩選試驗(yàn)和確認(rèn)試驗(yàn)的延長(zhǎng)，其中利伐沙班對(duì)篩選試驗(yàn)的影響大于確認(rèn)試驗(yàn)，導(dǎo)致dRVVT比值較高(假陽(yáng)性)，而阿哌沙班對(duì)確認(rèn)試驗(yàn)的影響大于篩選試驗(yàn)，甚至可能導(dǎo)致dRVVT比值較低(假陰性)。Reda等[47]研究顯示，dRVVT標(biāo)準(zhǔn)化比值與利伐沙班相關(guān)，與阿哌沙班血漿水平無(wú)關(guān)?？傮w而言，基于dRVVT對(duì)較低水平的NOACs有較高的敏感性，未來(lái)有可能成為急診室或在緊急情況下[45]快速評(píng)估患者潛在出血風(fēng)險(xiǎn)的有效方法(尤其是利伐沙班和達(dá)比加群酯)。

8 結(jié)語(yǔ)

隨著NOACs在臨床上應(yīng)用范圍日益廣泛，其在復(fù)雜臨床情況下的藥物代謝以及藥效學(xué)不穩(wěn)定現(xiàn)象頻繁發(fā)生，進(jìn)而引發(fā)各種出血和血栓復(fù)發(fā)等不良事件，人們開(kāi)始意識(shí)到，構(gòu)建有效的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估體系是提高抗凝治療安全性和有效性的關(guān)鍵。由于質(zhì)譜技術(shù)尚不能普及，基于功能試驗(yàn)的檢測(cè)手段仍將長(zhǎng)期作為監(jiān)測(cè)NOACs的主要方法，但目前仍有一些亟待解決問(wèn)題。首先，基于患者個(gè)體特征、合并癥與治療因素疊加現(xiàn)象，需進(jìn)一步細(xì)化檢測(cè)指征分類(lèi)，以提高監(jiān)測(cè)的針對(duì)性和結(jié)果分析的可靠性；其次，根據(jù)本機(jī)構(gòu)NOACs的類(lèi)型和劑型，應(yīng)完善實(shí)驗(yàn)方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化體系(尤其是校準(zhǔn)曲線)，避免錯(cuò)誤使用試驗(yàn)(如將低分子肝素的anti-FⅩa監(jiān)測(cè)利伐沙班，或?qū)⒗ド嘲嗟腶nti-FⅩa監(jiān)測(cè)阿哌沙班)；再次，針對(duì)不同臨床問(wèn)題，構(gòu)建對(duì)應(yīng)的臨界值評(píng)價(jià)體系，以指導(dǎo)醫(yī)生針對(duì)性調(diào)整藥物。隨著人類(lèi)社會(huì)預(yù)期壽命的不斷延長(zhǎng)，血栓性疾病日益成為主要的健康威脅，而抗凝治療則是血栓防治的基石，預(yù)期在多學(xué)科聯(lián)合的基礎(chǔ)上，未來(lái)抗凝監(jiān)測(cè)領(lǐng)域?qū)?huì)有更多的回顧性和前瞻性隊(duì)列研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，為臨床實(shí)踐提供更為堅(jiān)實(shí)的循證依據(jù)。