肝細(xì)胞特異性NRF2激活可改善脂肪性肝炎的纖維化和癌變

【據(jù)JournalofHepatology2020年10月報(bào)道】題：肝細(xì)胞特異性NRF2激活可改善脂肪性肝炎的纖維化和癌變(作者M(jìn)ohs A等)

慢性肝病中的炎癥誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，因此可能導(dǎo)致肝損傷、纖維化和癌變的進(jìn)展。KEAP1/NRF2軸是細(xì)胞氧化還原平衡的主要調(diào)節(jié)器。該研究探討了KEAP1/NRF2系統(tǒng)是否參與了人類和小鼠肝病的進(jìn)展。

在一個(gè)特征明確的非酒精性脂肪性肝病患者隊(duì)列(n=63)中，通過肝RNA測(cè)序研究了氧化應(yīng)激的臨床相關(guān)性，并與組織學(xué)和臨床參數(shù)進(jìn)行相關(guān)分析。為了進(jìn)行功能分析，將肝細(xì)胞特異性NEMO敲除(NEMO△hepa )小鼠與肝細(xì)胞特異性KEAP1敲除(KEAP1△hepa )小鼠雜交。

對(duì)人肝臟切片的免疫組織化學(xué)分析顯示，慢性肝病患者的氧化應(yīng)激增加，NRF2高表達(dá)。兒童非酒精性脂肪性肝病隊(duì)列中肝臟樣本的RNA測(cè)序顯示，NRF2活化的顯著增加與炎癥分級(jí)相關(guān)，但與脂肪變性的分級(jí)無關(guān)，這在第二個(gè)成人非酒精性脂肪性肝病隊(duì)列中得到證實(shí)。在小鼠中，微陣列分析顯示KEAP1缺失誘導(dǎo)NRF2靶基因參與谷胱甘肽代謝和外源性應(yīng)激(如Nqo1)。此外，在刪除KEAP1后，NEMO△hepa肝臟中最重要的抗氧化劑之一谷胱甘肽(GSH)的缺乏得到了挽救。與NEMO△hepa肝相比，NEMO△hepa /KEAP1△hepa肝顯示出細(xì)胞凋亡減少以及參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和DNA復(fù)制的基因顯著下調(diào)。因此，與NEMO△hepa相比，NEMO△hepa /KEAP1△hepa肝臟表現(xiàn)為纖維生成減少，腫瘤發(fā)生率降低，腫瘤數(shù)量減少，腫瘤大小減小。

非酒精性脂肪性肝炎患者的NRF2活化與炎癥分級(jí)相關(guān)，但與脂肪變性無關(guān)。小鼠功能分析表明，在慢性肝病中，激活的NRF2通過改善纖維化、肝細(xì)胞癌變的發(fā)生和發(fā)展，而起到保護(hù)作用。

KEAP1/NRF2軸是細(xì)胞氧化還原平衡的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)。兩個(gè)不同人群隊(duì)列的非酒精性脂肪性肝炎患者中，NRF2的活性與炎癥分級(jí)相關(guān)。在小鼠中，由于KEAP1缺失導(dǎo)致的NRF2激活可改善肝細(xì)胞的纖維化、肝細(xì)胞癌變的發(fā)生和進(jìn)展。

摘譯自MOHS A, OTTO T, SCHNEIDER KM, et al. Hepatocyte-specific NRF2 activation controls fibrogenesis and carcinogenesis in steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2021, 74(3): 638-648.

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染病中心肝病科 李麗 華瑞 報(bào)道)