炎癥性腸病合并非酒精性脂肪性肝病研究進(jìn)展

周晨,李軍,段麗萍

【提要】 近年來，我國炎癥性腸病(IBD)的患病率逐年提升，同時(shí)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)已成為IBD患者中最常見的肝膽表現(xiàn)。IBD患者的NAFLD的病因和病程通常與普通NAFLD患者不同，除代謝因素外，腸道疾病嚴(yán)重程度在其中也發(fā)揮重要作用。本文就IBD合并NAFLD的臨床特征及目前已知的可能機(jī)制作一綜述。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一組原因未明的、非特異性的腸道慢性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn′s disease, CD)[1]。2010年歐洲的一項(xiàng)基于多中心的隊(duì)列研究表明，在年齡>15歲的人群中，CD的發(fā)病率為5.4/10萬，UC的發(fā)病率為8.2/10萬[2]。我國IBD患病率較歐洲少，但回顧性研究顯示包括我國在內(nèi)的亞洲、非洲和南美的新興工業(yè)化國家的發(fā)病率一直在上升[3-4]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌[5]。目前發(fā)現(xiàn)越來越多的IBD合并NAFLD的患者。本文將介紹IBD合并NAFLD患者的臨床特點(diǎn)及疾病發(fā)生的可能機(jī)制，這對疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療有一定的幫助，也對接下來IBD合并NAFLD的研究提供思路。

1 IBD合并NAFLD的流行病學(xué)

IBD患者經(jīng)常合并肝臟和膽道疾病，多達(dá)30%的IBD患者可以鑒定出肝功能異常[6]。傳統(tǒng)上，藥物毒性，原發(fā)性硬化性膽管炎和自身免疫性肝炎是最常見的病因[7]。然而，越來越多的數(shù)據(jù)表明，NAFLD現(xiàn)已成為IBD患者中最常見的肝膽表現(xiàn)[8]。IBD患者中NAFLD患病率的估計(jì)值有所不同，不同研究表示患病率在6%～66%之間變化很大[9]，這可能是由于樣本差異及NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異。一項(xiàng)使用血清生物標(biāo)志物作為診斷方法的前瞻性研究表明，在長期隨訪中，33.6%的IBD患者最終發(fā)展為脂肪肝[10]。而普通成人NAFLD患病率介于6.3%～45%，中東地區(qū)和南美洲NAFLD患病率最高，非洲最低[11]。研究顯示，中國大陸的患病率為29.8%[12]。

2 IBD合并NAFLD的臨床特點(diǎn)和對轉(zhuǎn)歸的影響

意大利一項(xiàng)納入330例IBD患者的研究顯示，IBD患者肝脂肪變性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括與普通NAFLD患者相同的代謝危險(xiǎn)因素，如2型糖尿病、高血壓、胰島素抵抗、代謝綜合征和肥胖等[9,13]，除此之外，還有每年疾病復(fù)發(fā)超過1次(OR17.3，95%CI3.6-84，P<0.001)、疾病手術(shù)及其并發(fā)癥(OR15.1，95%CI3.1-73.7，P=0.001)和廣泛的腸受累(OR19.4，95%CI3.4-110.9，P=0.001)等，都是IBD患者肝脂肪變性的危險(xiǎn)因素，而用于治療IBD的抗腫瘤壞死因子抑制劑——抗TNFα對肝脂肪變性有保護(hù)作用(OR0.2，95%CI0.0-0.8，P=0.03)[14]。然而與沒有IBD的NAFLD患者相比，合并IBD的NAFLD患者代謝危險(xiǎn)因素相對少[14-15]，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明在沒有肥胖和胰島素抵抗的情況下，仍可能會出現(xiàn)IBD相關(guān)的肝脂肪變性，因此可能有除代謝因素外的其他因素導(dǎo)致IBD人群中NAFLD的發(fā)展。

根據(jù)目前已知的IBD合并NAFLD的臨床特征，意大利的一項(xiàng)研究將在IBD人群中發(fā)現(xiàn)的NAFLD分為兩種不同表型：第一種是患者IBD癥狀較輕，每年復(fù)發(fā)次數(shù)≤1次，同時(shí)患有一種或多種代謝危險(xiǎn)因素，超聲檢查常提示輕度至中度脂肪變性；第二種是患者IBD癥狀較重，每年復(fù)發(fā)1次以上，疾病范圍更廣，常有結(jié)腸手術(shù)史，但代謝風(fēng)險(xiǎn)因素較少，超聲檢查常提示嚴(yán)重脂肪變性[14]。

由于NAFLD可能是接受免疫抑制治療的IBD患者出現(xiàn)肝毒性的危險(xiǎn)因素，所以NAFLD和IBD的共存給患者治療策略帶來了挑戰(zhàn)。兩種疾病均可造成醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并存時(shí)醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重。IBD患者面臨早發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而合并NAFLD可能會導(dǎo)致患者心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加，增加了患者不良預(yù)后及死亡率[16]。

3 IBD合并NAFLD發(fā)生的可能機(jī)制

目前關(guān)于IBD合并NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，IBD患者的NAFLD的病因和病程通常與沒有IBD的普通NAFLD患者不同，IBD和NAFLD的發(fā)生之間存在復(fù)雜的多因素關(guān)系。目前認(rèn)為營養(yǎng)狀況、腸道炎癥、腸道菌群等因素參與此發(fā)病過程。

3.1 營養(yǎng)狀況

營養(yǎng)狀況是與IBD患者肝脂肪變性的發(fā)生有關(guān)的一個(gè)重要因素。盡管如今IBD表型發(fā)生了變化，IBD相關(guān)肥胖的患病率在上升，但仍有一部分IBD患者體重減輕甚至營養(yǎng)不良[17-18]。體重過輕和超重或肥胖狀態(tài)均會顯著刺激脂肪組織，影響脂質(zhì)代謝，并可產(chǎn)生肝脂肪變性和肝內(nèi)炎癥[19-20]。在IBD患者中，無論是體重增加或體重減少都與NAFLD相關(guān)[21-22]。有趣的是，與對照組相比，低體重IBD患者具有更大的肝臟脂肪含量[21]。

3.2 腸道炎癥

關(guān)于腸道炎癥，目前的證據(jù)不足以闡明導(dǎo)致NAFLD和IBD之間這種密切關(guān)系的潛在病理生理機(jī)制?，F(xiàn)有研究強(qiáng)調(diào)了腸肝軸在IBD相關(guān)的NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用[23-25]，因?yàn)楦沃咀冃钥赡芘c腸道炎癥和腸屏障功能破壞有關(guān)，這也同時(shí)構(gòu)成了IBD的潛在的機(jī)制。腸道炎癥是通過表達(dá)TNFα來共同參與IBD和NAFLD的發(fā)病過程，故用于治療IBD的抗腫瘤壞死因子抑制劑——抗TNFα對肝脂肪變性有保護(hù)作用[14]。最近發(fā)表的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究，以高脂飲食喂養(yǎng)發(fā)展成NAFLD表型的小鼠表現(xiàn)出明顯更高的血清高遷移率族box 1(HMGB1)水平，這觸發(fā)了單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、小鼠腸道組織中的轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、白介素1β(IL-1β)和干擾素-γ(IFN-γ)水平的顯著增加，最終導(dǎo)致腸道炎癥[26]。

3.3 腸道菌群

人的腸道具有復(fù)雜而豐富的微生物聚集，統(tǒng)稱為腸道菌群。腸道菌群在人類健康中具有重要作用，包括宿主免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)和成熟、防止腸道病原體增殖以及對特定藥物的應(yīng)答或修飾等。

與健康人群相比，IBD患者的腸道菌群中抗炎細(xì)菌減少、炎性細(xì)菌增加[27-28]。所有研究均發(fā)現(xiàn)IBD患者腸道菌群多樣性降低以及厚壁菌豐富度減少[27,29-30]。在CD患者黏膜相關(guān)微生物群樣品中可以觀察到大腸桿菌的增加[30-31]。具有促炎特性與CD相關(guān)的大腸桿菌是粘附侵襲性大腸桿菌(AIEC)，其最初是從成年CD患者中分離出來的[28]。據(jù)報(bào)道，活動(dòng)性CD患者中AIEC的數(shù)量較健康受試者增加38%左右[32]。具有粘附于腸上皮能力的致病細(xì)菌增加會影響腸的通透性，改變腸道菌群的多樣性和組成，并通過調(diào)節(jié)炎癥基因的表達(dá)來誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致腸道炎癥[33]。

人們也越來越認(rèn)識到，腸道微生物組通過腸肝軸參與了NAFLD的發(fā)病和發(fā)展。目前已從小鼠模型中得到證實(shí)，肥胖小鼠從飲食中獲取能量的能力更強(qiáng)[34]。而且，這種肥胖性狀是可以傳播的，因?yàn)閷ⅰ胺逝中∈蟆蔽⑸锝M定植在無菌小鼠中會導(dǎo)致體內(nèi)脂肪的增加，并且脂肪增加明顯多于定植了“消瘦小鼠”微生物組的無菌小鼠[34]。肝臟獲得全身超過50%的血液供應(yīng)，是腸道源毒素暴露最多的器官之一。研究表明，與健康對照組相比，NAFLD患者的革蘭氏陰性細(xì)菌含量更高，擬桿菌含量提高了20%，而厚壁菌降低了24%[35]。NAFLD患者的腸道通透性顯著提高[36]，腸道通透性增高促進(jìn)內(nèi)毒素和其他炎癥因子向血液的通過。腸道通透性與NAFLD的嚴(yán)重程度有關(guān)[37]。另外，腸道菌群通過發(fā)酵抗消化淀粉和非淀粉多糖來產(chǎn)生短鏈脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸，從而影響宿主能量平衡[38]。腸道細(xì)菌對碳水化合物的發(fā)酵會導(dǎo)致內(nèi)源性乙醇的產(chǎn)生，從而促進(jìn)NAFLD[39]。

根據(jù)現(xiàn)有的研究，不難看出IBD與NAFLD均與腸道菌群有著密切的關(guān)系。與正常人相比，IBD及NAFLD患者腸道菌群中擬桿菌的含量均提高，而厚壁菌則降低[35,40]。但其中具體細(xì)菌種類的變化有所不同，例如：與正常人相比，IBD患者腸道菌群中擬桿菌門中的Alistipes屬比例是升高的[40]，而NAFLD患者腸道菌群中則是降低的[41]；IBD患者腸道菌群中厚壁菌門中的乳桿菌屬(Lactobacillus)比例是降低的，而NAFLD患者中則是升高的[41-42]。同時(shí)，短鏈脂肪酸尤其是丁酸鈉可以通過改善腸道微生態(tài)來保護(hù)腸道屏障，并延緩IBD及NAFLD的發(fā)展[43-44]，這對二者疾病發(fā)展可能同時(shí)存在一定作用。

4 展望

目前已發(fā)現(xiàn)IBD合并NAFLD的患者逐漸增多。國外已有相關(guān)研究提示，相較于代謝性因素而言，IBD患者的腸道疾病嚴(yán)重程度可能對NAFLD的疾病進(jìn)展有更大的作用[14]。但以上提及的研究均基于歐美人群，我國IBD患者的代謝性因素及腸道癥狀與國外有一定差異，目前尚缺乏我國關(guān)于合并NAFLD的IBD患者的相關(guān)大規(guī)模研究。同時(shí)，目前關(guān)于IBD合并NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，根據(jù)已有的研究，我們推測腸道炎癥及腸道菌群在此過程中可能發(fā)揮重要作用；但目前國內(nèi)外尚沒有相關(guān)研究報(bào)道，且仍缺乏關(guān)于代謝性因素及腸道疾病炎癥性程度引起IBD患者的不同NAFLD表型的治療及預(yù)后的前瞻性研究。了解IBD合并NAFLD患者的臨床特征及探究IBD合并NAFLD的病因和預(yù)后，可提前預(yù)測疾病的發(fā)生，加強(qiáng)對部分高危人群的檢查及預(yù)防力度，指導(dǎo)疾病治療，從而減緩甚至阻止疾病發(fā)生，降低疾病嚴(yán)重度，減少醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，改善患者預(yù)后。