王燕,黃曉俊,2
【提要】 胃腸道間質瘤(GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤,起源于胃腸道Cajal間質細胞(ICC),是一類缺乏分化或未定向分化的非上皮性腫瘤。研究表明,GIST具有惡性潛能,但其臨床表現(xiàn)無特異性,且病變多位于黏膜下,診斷相對困難。因此,GIST的早期識別及診斷顯得尤其重要。近年來學者們研究了多種關于GIST的診斷策略,本文就目前GIST的診斷策略及其臨床價值做一綜述。
胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)是一類起源于胃腸道壁內(nèi)包繞肌叢的間質細胞,是一種缺乏分化或未定向分化的非上皮性腫瘤[1]。1983年Mazur和Clark首先命名了GIST,并給予了具體的概念描述[2],直到1998年,人們才發(fā)現(xiàn)GIST向Cajal間質細胞(interstitial cells of Cajal, ICC)分化,在免疫表型上與ICC有極大的相似[3]。既往由于醫(yī)學技術的限制,GIST與胃腸道平滑肌瘤、平滑肌肉瘤及神經(jīng)鞘瘤常被混淆。現(xiàn)在公認的定義為:GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤,生物學上從良性至惡性不等,免疫組化檢測通常表達CD117和DOG1陽性,顯示ICC細胞分化,大多數(shù)GIST基因突變類型為c-kit或血小板源性生長因子受體α多肽(platelet derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)突變[4],少數(shù)病例存在其他突變類型,如SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及PIK3CA等基因突變[5]。GIST占消化道腫瘤的1%~3%[6]。KjetilS?reide等[7]在一項基于13 550名患者的系統(tǒng)回顧中指出:GIST的年發(fā)病率約為10~15/100萬,中位發(fā)病年齡為60歲左右,男女發(fā)病率無明顯區(qū)別;發(fā)病部位以胃為最常見(55.6%),其次是小腸(31.8%)、結腸(6.0%)、其他各種部位(5.5%)、食道(0.7%);其臨床表現(xiàn)多樣,最常見的為腹痛、胃腸道出血和梗阻,少數(shù)患者無明顯臨床癥狀,常在體檢時發(fā)現(xiàn)。因GIST具有惡性潛能,早發(fā)現(xiàn)、早治療對患者生活質量及遠期生存率有明顯的改善和提高。因此,GIST的輔助診斷策略成為被關注的重點,人們期待尋找更多無創(chuàng)、準確,并可以早期確診GIST的檢查方法,在術前評估GIST的危險度,輔助臨床醫(yī)生行早期病情評估,以確定治療方案。本文就目前關于GIST診斷策略的研究進展及其臨床價值做一綜述。
CA19-9是一類腫瘤相關性抗原,最常見在胰腺癌中明顯升高,其次還有上消化道癌、結直腸癌、肝癌、卵巢癌中也較為常見的升高[8-9]。因GIST屬于間質來源性腫瘤,血清CA19-9常呈陰性[10]。近期有個案報道顯示,一位61歲女性患者因慢性背部疼痛就診,實驗室檢查顯示CA19-9水平明顯升高(13 498 U/mL),增強CT檢查提示空腸部一直徑約40 mm的圓形腫物,術后病理證實為小腸的胃腸道間質瘤,手術后血清CA19-9在逐漸降至正常[10]。王玎等[11]人通過實驗發(fā)現(xiàn):胃間質瘤患者血清CA19-9水平高于健康對照組;通過ROC曲線分析顯示,當CA19-9聯(lián)合癌胚抗原(carcin?embryonic antigen,CEA)時,具有較高的敏感性和陰性預測值,可提高對GIST的診斷效能。因GIST屬于間質來源性腫瘤,血清CA19-9常呈陰性。上述報道及研究提示,當血清CA19-9升高時,不應排除GIST。亦有研究表明,腫瘤標志物CA125和CEA與常規(guī)超聲或超聲造影相結合,在鑒別胃腸道間質瘤肝轉移和結腸直腸癌肝轉移中有重要價值,能明顯提高診斷的敏感性[12]。因此CA19-9在一定程度上可以作為診斷GIST的血清學指標。
實驗表明,血清中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)水平可以在術前評估GIST患者的預后,且多因素分析顯示高NLR是判斷GIST預后的獨立危險因素,對GIST的診斷具有臨床價值[13]。蔡華霞等[14]人據(jù)此研究了通過NLR評估GIST預后,結果顯示:高NLR(NLR≥1.864)主要集中在胃部、腫瘤直徑在5 cm以上及NIH危險度分級(2008年改良版美國國立衛(wèi)生署GIST危險度分級標準)的中、高危組病人,表明高NLR患者術后預后可能較差,生存時間相對較短。近年來關于外周血中一些炎癥指標比值評估術后GIST患者預后的研究成為熱點,一項基于646患者的研究[15]提示,術前血小板/淋巴細胞比值(PLR)亦是GIST的一個潛在的生物標志物,與臨床結果密切相關,術前PLR≥185.04預示原發(fā)性GIST行完全手術切除后預后不良;另還有多個研究表明提出,與低單核細胞與白細胞比值(MWR)組相比,高MWR組患者術后無復發(fā)生存期更短;與高淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)組相比,低LMR組患者術后無復發(fā)生存期更短;高紅細胞分布寬(RDW)組患者與低RDW組相比,GIST瘤體的體積更大,病理鏡下核分裂數(shù)更多,危險度更高,更易出現(xiàn)遠處轉移,預后更差[16-17]。以上多個研究顯示血常規(guī)中相關炎癥細胞的比值可在一定程度上評估GIST患者的預后,可輔助臨床醫(yī)生在術前對GIST患者的預后有初步掌握,為后期治療方案的制定提供線索,在臨床中不應被忽視。該診斷策略的優(yōu)勢在于經(jīng)濟、安全、無創(chuàng),且臨床醫(yī)生容易獲得該指標,但其臨床價值仍有待于更多的研究來證實。
在消化道,GIST可向腔內(nèi)、腔外、壁內(nèi)或混合性生長,內(nèi)鏡下通常呈黏膜下病變,鏡下無法推動瘤體,這點就能夠與上皮來源性腫瘤鑒別[18]。GIST在普通內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜下局部隆起,形狀多呈球形或半球形,邊界較清,直徑小的病變表現(xiàn)為表面黏膜光滑,大的病變表面可出現(xiàn)潰瘍、壞死、出血等特征[19]。普通內(nèi)鏡檢查的局限性在于無法觀察黏膜下層及以下的組織結構,對外生型GIST易漏診、誤診。其次普通內(nèi)鏡無法反映瘤體的來源層次。
相比于普通內(nèi)鏡,超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)在內(nèi)鏡插入體腔后直接觀察消化道黏膜病變的同時,可利用內(nèi)鏡下的超聲行實時掃描,能清晰的顯示胃腸道層次結構的組織學特征及周圍鄰近臟器、淋巴結的超聲圖像,通過顯示腫瘤的生長層次、浸潤深度、回聲特點、瘤體大小、周邊淋巴結等特征初步判定腫瘤性質,鑒別黏膜下病變。GIST在EUS下普遍的圖像特征為:多起源于消化道固有肌層,小部分起源于黏膜肌層,病灶呈低回聲改變,直徑較大的腫瘤回聲多不均勻,可出現(xiàn)點片狀高回聲、強回聲或囊狀無回聲區(qū)域等[20]。因此,EUS在GIST的診斷及良惡性鑒別中有特殊優(yōu)勢。
宋凡等[21]研究表明,GIST的危險度與EUS下所見的腫瘤大小、潰瘍、出血、內(nèi)部回聲不均勻、鈣化及囊性變等圖像特征有相關性。多項研究指出[22-23],瘤體直徑>3 cm、外部邊緣不規(guī)則、表面形成潰瘍時提示其侵襲危險性較高,腫瘤特征符合直徑>3 cm、回聲異質性、邊緣不規(guī)則中的2項則診斷GIST具有惡性潛能的敏感度、特異度分別為80%、77%。李榮海等[24]也發(fā)現(xiàn),EUS圖像顯示上述特征時提示GIST惡性程度較高。國內(nèi)王曉凡等[25]及彭春艷等[26]研究顯示,術前EUS鑒別GIST的良惡性與病理診斷的符合率分別為67%、79%,而更準確的診斷符合率有待未來更多大樣本研究得出。2010年余福兵等[27]提出了評估GIST侵襲危險性的EUS圖像評分系統(tǒng),該系統(tǒng)將病灶形狀是否規(guī)則、有無潰瘍、病灶大小、內(nèi)部回聲均勻性、回聲有無點狀高回聲和(或)囊性變、邊界是否清楚、有無斷裂征七個標準納入,顯示該評分系統(tǒng)評估GIST危險度與術后病理診斷結果的符合率為80%左右,采用統(tǒng)計學方法進行一致性評價后提示通過EUS行GIST危險度分級與病理分級結果具有良好一致性,該研究為臨床工作者給予了更多的參考標準。
隨著近幾年來EUS診療技術發(fā)展,EUS引導下穿刺活檢術(endosonography-guided fine-needle aspiration,EUS-FNA)被更多人推薦,該診療技術在確診消化道微小病變,尤其是起源于黏膜下層及固有肌層的GIST方面有顯著優(yōu)勢。EUS-FNA可以在EUS引導下精確地取到病變部位的活檢組織,經(jīng)病理鏡下診斷后,能夠對GIST進行確診,并判斷危險度及預后。研究顯示,EUS-FNA診斷GIST的整體敏感性、特異性、診斷準確率分別為75%、100%、96%[28]。另有文獻報道顯示,EUS-FNA結合細胞學評價GIST的敏感度為78.4%,在胃部GIST診斷中敏感性高達85%[29];而EUS-FNA結合免疫組化染色其敏感度、特異度、診斷準確度分別為82%、100%、86%[30],即使在微小GIST的診斷中,EUS-FNA結合免疫組化診斷GIST的準確度亦非常高。
通常,EUS下病變回聲的強度、均勻度等圖像特征均通過醫(yī)生根據(jù)個人經(jīng)驗判斷,不可避免地受醫(yī)學經(jīng)驗、內(nèi)鏡知識等各方面影響,人工評估存在很大的誤差,因此EUS圖像的灰度直方圖分析近年來被用到GIST的診斷中,主要是將經(jīng)檢查得到的EUS圖像通過photoshop軟件等測量瘤體的平均灰度值(代表回聲強度)和標準差的平均灰度值(代表回聲均勻度)來區(qū)分腫瘤組織回聲。相關研究顯示,GIST平均灰度值、標準差的平均灰度值顯著高于平滑肌瘤,即GIST在超聲下回聲強度更高,回聲較平滑肌瘤相對不均勻;且灰度值對GIST診斷的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為85.9%、74.6%、67.3%和89.7%[31]。
此外,對比增強超聲(cintrast-enhanced endoscopic ultrasound,CE-EUS)在分辨多種腫瘤內(nèi)部血管形態(tài)方面具有很大的優(yōu)勢,因此越來越受到研究者們重視,在該方面研究也逐漸增多,一項Meta分析顯示,CE-EUS區(qū)分高、低危險度GIST的敏感性和特異性分別為0.93 (95% CI 0.77~0.99)和0.81 (95% CI 0.63~0.93),表明CE-EUS在鑒別GIST及良性病變中具有較高準確度[32]。相似地,內(nèi)鏡超聲造影(contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography,CH-EUS)在術前評估GIST危險度方面亦有很高的價值,Tang JY等[33]在一項187人的Meta分析中得出,CH-EUS在鑒別GIST和良性黏膜下病變及檢測GIST惡性潛能方面具有較好的敏感性及特異性。筆者在文獻學習過程中,了解到另一種診斷方式——EUS彈性成像(endoscopic ultrasound elastography,EUS-EG)技術,這是一種新型的非有創(chuàng)性檢查方式。其原理是通過軟硬組織顏色的不同來描述及區(qū)分腫瘤,在EUS-EG下藍色代表組織硬,紅色代表組織軟,黃綠介于軟硬之間。此前有研究表明,GIST對比其他黏膜下腫瘤,具有相對牢固的力學性能,其硬度更高[34]。Kim等[35]研究結果顯示,利用EUS-EG測得的應變比來區(qū)分GIST與其他病變類型的靈敏度和特異性分別為100.0%、87.5%。雖然該研究樣本量有限,其診斷準確率有待進一步驗證,但EUS-EG技術對于GIST的診斷價值毋庸置疑。近年來,AI技術興起,內(nèi)鏡超聲聯(lián)合人工智能系統(tǒng)(EUS diagnostic system with AI、EUS-AI)診斷GIST策略也逐漸走進臨床醫(yī)生的視線,人工智能深度學習系統(tǒng)相比于臨床醫(yī)生,對于EUS下圖像的分析及診斷更具有客觀性、全面性,其診斷的特異度、靈敏度均高于臨床醫(yī)生[36],加之其對于臨床醫(yī)生的內(nèi)鏡診療經(jīng)驗要求不高,具有良好的可操作性,成為診斷GIST的方式之一。
單獨的EUS影像學特征診斷GIST的準確度多依靠醫(yī)師的內(nèi)鏡診療經(jīng)驗,文獻報道中通過EUS內(nèi)鏡下特征診斷GIST的準確度不一,但近年來隨著EUS技術進展,EUS-FNA、EUS圖像的灰度直方圖分析、CE-EUS、EUS-EG、EUS-AI等診斷策略提高了對GIST的診斷準確度,其中,EUS-FNA中細針穿刺活檢是有創(chuàng)性檢查,費用昂貴,存在腫瘤播散風險,但又有可取到病理組織進一步明確診斷的優(yōu)勢,在臨床輔助檢查中爭議較大,推廣范圍受限。綜上,EUS,尤其是關于EUS的延展診斷技術對于GIST診斷,都有不可替代的優(yōu)勢,大部分診斷方式無創(chuàng)、安全,患者易于接受,可在臨床大范圍開展。
多層螺旋CT(MSCT)可以對腫瘤內(nèi)部密度、腫塊與周圍組織結構相關關系進行分析,增強CT檢查能夠獲得腫瘤組織內(nèi)部血流灌注狀況,掌握腫瘤的強化特征,一定程度可以對GIST予以明確診斷,目前已成為診斷GIST的重要手段之一。楊興益等[37]提出,GIST在MSCT下的影像學特征為:腫瘤體積較小時形態(tài)規(guī)則、邊界清晰,增強掃描呈均勻強化;而腫瘤體積較大時形態(tài)不規(guī)則,邊界欠清晰,增強掃描呈不均勻強化;GIST常有豐富血供,增強掃描后腫瘤可見明顯強化。術前MSCT對GIST檢出率為75%左右。另一項研究也表明,腫瘤最長徑<50 mm、形狀規(guī)則、邊界清晰以及無轉移是GIST常見的MSCT表現(xiàn)[38]。當影像學表現(xiàn)為最長徑≥50 mm、形狀不規(guī)則、邊界不清晰、密度不均勻、強化不均勻、有遠處轉移的GIST多屬于中、高危險度??梢奙SCT檢查在一定程度上能在術前評估GIST的危險度。馮秋霞等[39]人的研究結果顯示,高風險組病灶內(nèi)多可見血管強化影、動脈期強化明顯及靜脈期強化減退??赡苁怯捎谀[瘤惡性程度高,瘤內(nèi)新生供血動脈增多,動脈期強化更為顯著。
近年來關于CT紋理分析研究較多,紋理分析是指通過一定的圖像處理技術提取出紋理特征,從而獲得紋理的定量或定性資料的過程。對于實質性器官而言,CT圖像的紋理反映器官內(nèi)部組織的結構及分布,紋理的變化可以反映出器官內(nèi)部組織的改變。通過定量分析腫瘤感興趣區(qū)紋理特征,更加全面、客觀地鑒別腫瘤類型。任采月等[40]人的研究表明,c-kit突變型GIST患者的CT圖像較PDGFRA突變型紋理更短,灰度值更高,紋理分布更均勻,說明CT紋理分析在鑒別GIST突變類型方面具有一定的價值。另一項關于CT紋理分析在GIST危險度分級價值的研究中顯示,GIST的惡性程度越高,瘤體內(nèi)勾畫的感興趣區(qū)中其紋理更加混雜、緊實、不規(guī)則,在一定程度上表示腫瘤的異質性也越高,據(jù)此可區(qū)分潛在惡性GIST(極低、低危險度)與惡性GIST(中、高危險度)[41]。2020年該團隊進一步建立了基于CT圖像和三維紋理分析的諾模圖,用于術前預測胃腸道間質瘤的惡性潛力,實驗表明,由大小、囊變和CT紋理均值組成的預測諾模圖在訓練集和驗證集有很好的識別性,靈敏度分別為81.4、90.6%;特異性分別為75.0、75.7%;準確性分別為88.0、88.6%[42]。該模型可以在術前通過無創(chuàng)、安全、非侵入性方式對GIST患者的腫瘤惡性程度進行個體化預測。
能譜CT成像具有單能量、多參數(shù)成像特點,已應用于胃癌分級、分期等的評價中,能譜CT掃描近年來也逐漸應用于GIST的診斷中,一項關于CT參數(shù)定量研究GIST危險度分級的報道顯示,在增強掃描的各個階段,高危組的70 keV CT值均高于非高危組(中低風險人群),CT增強顯示明顯強化[43]。因此CT能譜成像有助于提高術前對GIST高危與非高危病理危險分型的準確性,研究也指出,該參數(shù)的不足在于區(qū)分中、低風險GIST方面存在局限性。
總之,CT檢查有以下優(yōu)勢:方便、迅速而安全,患者無需特殊準備,即可順利完成檢查,易為患者接受,且隨診方便,尤其是對于GIST引起的上消化道出血患者,體質差、年齡大等不能耐受侵入性、有創(chuàng)性檢查的患者,能較快做出診斷,隨著CT的一些影像學特征特殊分析方法的出現(xiàn),為GIST的早期診斷和危險度分級提供較大診斷價值。CT已成為診斷GIST不可或缺的檢查方法之一。
18F-FDG PET/CT顯像可提供腫瘤分期的有用信息。與CT掃描相似,PET/CT掃描對確定輔助治療是否有效很敏感。GIST在PET上表現(xiàn)為不同程度的顯像劑濃聚,18F-FDG代謝異常有助于發(fā)現(xiàn)CT易漏診的較小病灶。術前18F-FDG PET/CT檢查不僅可提供腫瘤原發(fā)病灶信息,而且可以通過病灶最大標準攝取值(maximum standardized uptake value, SUV max)病灶反映生物學的活性,有助于預測GIST的惡性潛能。Park等[44]發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT SUVmax與Ki-67指數(shù)、腫瘤大小、有絲分裂象、NIH危險度分級呈正相關,預測惡性潛能的敏感度和特異度分別為85.7%、94.7%。國內(nèi)一項研究也發(fā)現(xiàn),18F-FDG PET/CT一些代謝指標與GIST核分裂象、Ki-67指數(shù)、NIH危險度分級、WHO腫瘤預后分組等病理學特征具有相關性[45]。Kwon Y等[46]研究發(fā)現(xiàn),術前18F-FDG PET顯像測量的注射顯像劑1 h后病灶標準攝取值(SUV1)與胃腸道間質瘤的惡性程度有很好的相關性,特別是在區(qū)分高危和非高危GIST方面有更大的優(yōu)勢;而保留指數(shù)(retention index,RI)的值與病灶有絲分裂計數(shù)和c-kit突變密切相關。Kim等[47]對7項研究總計188例患者進行了meta分析,發(fā)現(xiàn)應用18F-FDG PET/CT進行GIST惡性危險度分級時,總敏感度、特異度、準確度為88%、88%、93%。因此,臨床上可以應用18F-FDG PET/CT功能代謝顯像的獨特優(yōu)勢在體、無創(chuàng)地預測GIST的危險度。
18F-FDG PET/CT以其代謝顯像和解剖顯像相結合的特點,在GIST的診斷分級、分期治療決策、療效評估、預后判斷及隨訪監(jiān)測中發(fā)揮著重要作用,其多方面診斷GIST的臨床應用價值已經(jīng)得到了充分論證,得到越來越多臨床工作者的認可。但PET/CT相比其他檢查輔助手段,費用昂貴、輻射損傷大,許多患者難以接受,這可能使其在臨床上廣泛開展困難較大。
MRI檢查也是GIST的輔助診斷之一,相比于CT檢查而言,MRI檢查可以根據(jù)腫瘤信號改變,評估病灶成分,顯示腫瘤內(nèi)部結構,對囊性變或壞死區(qū)成分的診斷效果較好,多方位成像或正、反相位成像技術可以輔助確定腫瘤的起源、生長方式,顯示與周邊器官或周圍血管的關系,判斷腫瘤有無轉移等。李衛(wèi)紅[48]的研究顯示,MRI在高中風險GIST中腫瘤風險診斷準確率為53.33%左右。馬菊香等[49]在對GIST的多個MRI影像學特征進行研究后提出,GIST危險度增高,腫瘤體積增大、形態(tài)越發(fā)不規(guī)則、邊界越不清晰,腫瘤內(nèi)部信號更不均,更易發(fā)生囊變壞死,ADC值(DWI上表觀擴散系數(shù))越低。相似地,國外一項研究表明,瘤體在T1WI和T2WI的信號強度、ADC值在低風險和高風險GIST中有顯著差異[50]。其中T2WI的信號強度在MRI增強模式下區(qū)分GIST與非GIST具有獨立診斷價值。多因素分析提示,ADC值是術前評估GIST高風險和低風險的重要參數(shù)。此外,一項對伊馬替尼靶向治療的轉移性GIST患者的研究發(fā)現(xiàn),對所有轉移性病灶的擴散加權成像(DWI)紋理分析中,通過MRI檢查獲得的三種ADC紋理特征與患者預后顯著相關,是具有代表性的顯著特征[51],提示MRI紋理分析可以在一定程度上預測接受分子靶向治療的GIST患者的預后及5年生存率,這對臨床醫(yī)生把握患者預后具有重大意義。
MRI檢查提供的影像學數(shù)據(jù)對于GIST的診斷及風險評估具有重大意義,具有CT等其他檢查不可替代的優(yōu)勢,但臨床上GIST輔助診斷中,CT檢查仍較MRI檢查常見,其原因可能是MRI檢查要求患者配合度較高,一些行金屬異物植入的病人無法行該項檢查,適用人群存在局限性,且上述預測指標獲得較難,需花費大量臨床醫(yī)生或影像科醫(yī)師的時間。
GIST是一種生物學行為極不穩(wěn)定,并具有惡性潛能的腫瘤,早期GIST常無任何特異性癥狀,一般當腫瘤直徑發(fā)展至3~4 cm左右時才偶有消化道相關癥狀,這對患者的早期診斷帶來了一定的困難。由于不同危險度分級的GIST在治療方面有很大差異,術前輔助檢查變得極其重要,這對患者疾病遠期預后,術式、術后輔助治療的選擇有重要的指導意義。隨著科技的進步,診斷GIST的輔助檢查策略越發(fā)多樣,EUS可通過高頻率超聲顯示腫瘤來源層、瘤體生物學特征,可對GIST的危險度、預后有初步判定;CT檢查中,紋理分析一定程度上可鑒別GIST的突變類型,區(qū)分危險度分級,CT可通過腫瘤直徑、形狀、邊界、密度、強化程度、有無轉移對GIST危險度進行早期術前評估;近年來逐漸興起的PET/CT檢查無疑對GIST早期術前危險度的評判有了突破性進展,一些影像學參數(shù)甚至可以代替病理學鏡下指標來對GIST危險度進行準確評判,在診斷和治療中發(fā)揮不可替代的作用。MRI可通過顯示GIST內(nèi)部組織特征及病變內(nèi)出血和囊變區(qū)域,與其他腫瘤進行鑒別診斷,可顯示腫瘤與周圍組織的關系,對腫瘤轉移的診斷也具有優(yōu)勢,但其與CT檢查相比,稍顯劣勢??傊瑢τ贕IST的診斷更多的還需臨床醫(yī)生根據(jù)豐富的臨床經(jīng)驗選擇更適合患者的診斷輔助手段及治療方案,未來也將會有更多有助于診斷GIST的手段出現(xiàn),筆者期待有更多簡便、無創(chuàng)、經(jīng)濟又可明確診斷GIST的檢查手段出現(xiàn)。