功能性胃腸疾病的發(fā)病機制概述

張悅,劉聰,張潤濤,康永

【提要】 功能性胃腸疾病(FGID)是一種以慢性或反復(fù)出現(xiàn)的腹部疼痛癥為特征的臨床綜合征。近年來國內(nèi)外學(xué)者對其發(fā)病機制的研究不斷深入，現(xiàn)從腸-腦軸紊亂、飲食、環(huán)境因素、遺傳因素、感染、輕度黏膜炎癥、免疫激活、腸道通透性改變、膽汁酸代謝紊亂及5-羥色胺代謝異常等機制方面進行綜述。

功能性胃腸疾病(functional gastrointestinal disorders, FGID)，如功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)或腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)的特征均是慢性或反復(fù)出現(xiàn)的腹部疼痛[1]，其中腸易激綜合征還伴有排便性狀或排便習(xí)慣的改變[2]。自1994年羅馬標(biāo)準(zhǔn)被引入以來，隨著相關(guān)研究的深入發(fā)展使人們對該病的認識不斷提升，尤其是在病理生理學(xué)、流行病學(xué)等領(lǐng)域取得一系列重要成果，然而在治療方面的進展卻非常緩慢。近幾年中，醫(yī)學(xué)界有關(guān)功能性胃腸疾病的研究主要圍繞胃腸道運動[3]與內(nèi)臟感覺功能[4]改變來對其潛在發(fā)病機制展開分析，然而，臨床中盡管一些患者胃腸道運動和感覺功能的改變與癥狀的表現(xiàn)有關(guān)，但在大多數(shù)患者中，它們可能只是潛在紊亂，并無直接關(guān)聯(lián)[5]。近幾年，人們應(yīng)用多種新療法進行臨床試驗，但結(jié)果多是與安慰劑相比僅有微乎其微的效果，或僅對非常小的群體有效，大多試驗都以失敗告終。

近年來，人們對腸-腦軸紊亂、飲食、環(huán)境因素、遺傳因素、感染、輕度黏膜炎癥、免疫激活、腸道通透性改變、膽汁酸代謝紊亂及5-羥色胺代謝異常等機制進行了探索。本文結(jié)合現(xiàn)有研究成果對功能性胃腸疾病的發(fā)病機制進行綜述。

1 腦-腸軸相互作用

在FGID患者和具有FGID癥狀的受試者的社區(qū)樣本中，共存焦慮癥和抑郁癥的患病率都很高[6-7]，因此推測FGID患者精神病合并癥的患病率增加，并推測可能機制：由于腸道受大腦所驅(qū)使，F(xiàn)GID可能是腦功能障礙的主要表現(xiàn)[8]，甚至可能是主要的軀體化表現(xiàn)形式[9]。然而事實上，兩者間存在十分復(fù)雜的關(guān)系，根據(jù)有關(guān)學(xué)者進行的前瞻性研究成果顯示，超過50%的患者出現(xiàn)胃腸道癥狀后才出現(xiàn)情緒障礙[10-12]，另外還有研究指出胃腸道癥狀是由于細胞因子分泌變化與腸道炎癥反應(yīng)引起[13]，并且還可能與腸道微生物群在促使發(fā)生腸道疾病時同時發(fā)生腦部改變發(fā)揮作用相關(guān)[14]。如果這些發(fā)現(xiàn)成立，那么扭轉(zhuǎn)胃腸功能障礙是可以實現(xiàn)的，它不僅可以靶向治療并治愈FGID，還有助于緩解相關(guān)情緒障礙。

2 飲食

很多FGID患者反映其癥狀與攝入特定食物存在一定關(guān)聯(lián)，由于飲食活動會直接導(dǎo)致胃腸道微生物群發(fā)生變化，這可能是FGID的致病因素之一[15]。在豆科植物、堅果、含乳糖食品中存在大量的可發(fā)酵低聚糖、多元醇及單雙糖，在其滲透與發(fā)酵作用下，會導(dǎo)致患者癥狀加劇[16]。根據(jù)磁共振成像研究成果顯示，當(dāng)給健康人使用多元醇時，由于小腸含水量增加，會發(fā)生小腸膨脹[17]。

另一個非常有趣的概念則是非乳糜瀉谷蛋白敏感性，一些IBS和FD患者，組織學(xué)、血清標(biāo)記均無實質(zhì)性證據(jù)證明其為乳糜瀉，但將飲食內(nèi)谷蛋白去除后患者癥狀能得到顯著好轉(zhuǎn)。根據(jù)一項從FGID受試者中篩選出非乳糜瀉麩質(zhì)敏感癥患者的多中心雙盲安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，在140例FGID患者中隨機篩選出部分作為嚴格三周無谷蛋白飲食組，這部分患者被要求繼續(xù)節(jié)食，采用雙盲方式通過安慰劑或谷蛋白作后續(xù)試驗。在符合IBS標(biāo)準(zhǔn)的77人中，55人(71.4%)選擇了無谷蛋白飲食，其中進入研究階段的53人中，18人(34.0%)報告食用谷蛋白后癥狀復(fù)發(fā)[18]。因此，谷蛋白可能在沒有腹腔疾病證據(jù)的患者中引起FGID。

3 遺傳及基因多態(tài)性

在臨床環(huán)境中，F(xiàn)GID經(jīng)常在家族內(nèi)多發(fā)。據(jù)報道，IBS在家族中聚集[19]，對IBS的雙胞胎研究表明，同卵雙胞胎中其發(fā)生的相關(guān)性高于異卵雙胞胎[20]。這表明遺傳因素可能在FGID中起作用。有學(xué)者使用抗心律失常藥物美西勒汀治療突變型IBS可使患者排便習(xí)慣變得正常，這一結(jié)果似乎是首個和IBS存在高度相關(guān)性的突變案例，同時還為我們提供強力證據(jù)，充分印證了基因能夠?qū)崿F(xiàn)對IBS癥狀的直接誘導(dǎo)這一事實[21]。另外還有部分成果是基于上皮屏障功能和免疫調(diào)節(jié)[22]、5-HT信號傳導(dǎo)相關(guān)的基因[23-24]、大麻素受體[25]和膽汁酸(BA)合成相關(guān)的基因[26]方面，而研究結(jié)果各不相同。需要指出的是，到目前為止，大多數(shù)被選擇的FGID候選基因的遺傳關(guān)聯(lián)研究涉及患者<2 000例，而且結(jié)構(gòu)病變(混雜因素)并不總是被正確排除。

4 胃腸道感染與炎癥

在很多時候急性腸道感染要比其他FGID及IBS更先發(fā)病[27-28]。有關(guān)基于化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥研究顯示，內(nèi)臟超敏程度和炎癥嚴重程度存在密切聯(lián)系[29]，這也可能被視為潛在疾病發(fā)病機制。

5 黏膜低度炎癥、免疫活化和腸道通透性改變

研究證明，如果進行更仔細的觀察，則某些IBS或FD個體可以檢測到黏膜低度炎癥，然而在大多數(shù)患者中，并找不到確切原因[30-31]。但有可能是傳染病引起的，該假設(shè)得到研究成果支持，和無該種致病風(fēng)險的人比起來，存在和IBS相容癥狀的人具有更高的患病率[28,32-33]。以人群為基礎(chǔ)的研究表明，F(xiàn)GID患者的黏膜嗜酸性粒細胞增多與并存的結(jié)腸螺旋體病之間存在聯(lián)系[34]，這一事實也和傳染原與FGID相關(guān)性研究的結(jié)果相一致[35-36]。有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，腸黏膜細胞因子水平的升高也是IBS患者免疫系統(tǒng)激活的一種表現(xiàn)，同時伴有黏膜炎癥的組織學(xué)證據(jù)以及分離的外周血單核細胞中促炎性因子釋放的增加[37]：腹瀉型IBS患者[13]和FD患者[38]分離的外周血單核細胞均產(chǎn)生了免疫球蛋白。值得一提的是，焦慮和抑郁是使得細胞因子水平增高的原因之一[13,39]，所以腦功能的改變與IBS有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)是偶然的亦或是真正找到了病理生理機制原理就不得而知了。

通過培養(yǎng)腹瀉型IBS患者外周血單核細胞上清液并用于小鼠，當(dāng)上清液從結(jié)腸進入神經(jīng)末梢之后，小鼠對機械刺激產(chǎn)生了超敏反應(yīng)，腫瘤壞死因子-α拮抗劑英夫利昔單抗可對此作用進行有效地阻斷，然而便秘型IBS患者的外周血單核細胞上清液則沒有這種作用[40]。目前免疫功能發(fā)生改變的原因不明，猜測是胃腸道黏膜上皮屏障受損導(dǎo)致的。通過測定患者尿液中乳果糖和甘露醇的排泄量，與對照組相比，感染后IBS受試者的腸通透性增加[41]。對沒有感染病因的IBS患者進行的最新研究表明，當(dāng)中存在一些腸道通透性不佳的患者[42]，而焦慮和抑郁可能會導(dǎo)致腸道通透性的提升[43]。

6 膽汁酸代謝紊亂

肝臟是產(chǎn)生膽汁酸的主要器官，它利用膽管向十二指腸釋放，回腸末端可以吸收將近96%的膽汁酸，剩下的統(tǒng)統(tǒng)進入結(jié)腸，然后經(jīng)過門靜脈向肝細胞回流，并在肝細胞內(nèi)被回收[44]。膽汁酸會刺激腸道腸上皮細胞中的膽汁酸(FRX)受體，從而對成纖維細胞轉(zhuǎn)錄因子19起到誘導(dǎo)作用，達到轉(zhuǎn)錄的目的，其通過成纖維細胞生長因子4受體對肝細胞進行負反饋，利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)實現(xiàn)klothoβ蛋白介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺的貯存，減少新膽汁酸的產(chǎn)生[45]。多年來，人們已經(jīng)認識到，腸道功能紊亂大概率是膽汁酸代謝不正常導(dǎo)致的，以克羅恩病患者為例，在無論有沒有切除回腸末端的回腸克羅恩病晚期患者中，膽汁酸均會進入結(jié)腸，進而引起腹瀉[46-47]。但近十年，在關(guān)于FGID患者的相關(guān)研究中才證實了這一機制。在橫向調(diào)查中，基于SeHCAT掃描，多達20%的腹瀉型IBS患者可能有特發(fā)性膽汁酸腹瀉的證據(jù)，并且用膽汁酸螯合劑進行的干預(yù)治療可改善IBS癥狀[48]。

7 5-HT代謝異常

在大腦和腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，血清素或5-HT是不可或缺的神經(jīng)遞質(zhì)，管腔內(nèi)刺激(如壓力)的感覺轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)為腸嗜鉻細胞，其中的5-HT占人體總量的90%[49-50]。重新釋放的5-HT能夠激活內(nèi)源性和外源性初級傳入神經(jīng)元，從而達到提供胃腸動力的目的，并將腸道信息傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在5-HT轉(zhuǎn)運蛋白的作用下，腸上皮細胞重新吸收5-HT，將之分解為5-羥基吲哚乙酸，從而限制其作用。目前對于IBS患者而言，針對不同5-HT受體的治療性干預(yù)措施有著各自的效果，這對“在某些患者中5-HT與IBS癥狀的發(fā)生有關(guān)”的觀點提供了有力的支持[51]。

綜上所述，在FGID的發(fā)病機制中，各種因素彼此相互作用，目前還無法明確其發(fā)病原理，所以，未來要繼續(xù)研究其發(fā)病的原理，對于新的治療靶點以及治療方案而言，確切的發(fā)病機制起到了至關(guān)重要的指導(dǎo)作用，豐富的臨床經(jīng)驗也有利于我們對FGID有更加深刻的理解。醫(yī)生在臨床治療上除了要用藥物來治療FGID患者，還要告知患者飲食禁忌，密切關(guān)注其情緒狀況，只有通過多方面的關(guān)注和重視，才能達到預(yù)期的治療效果，使患者早日康復(fù)。