中晚期結(jié)直腸癌分子靶向治療的研究進展

王慶

（天津市人民醫(yī)院，天津300121）

結(jié)直腸解剖結(jié)構(gòu)包括升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸，當多種因素導致結(jié)直腸黏膜上皮惡性病變后，可誘發(fā)CRC。CRC的發(fā)生主要與患者飲食結(jié)構(gòu)、生活習慣及遺傳因素有關，以往多見于老年男性，而近年來有年輕化趨勢［1］。由于CRC的發(fā)生較為隱匿，當出現(xiàn)排便習慣改變、便血或腹痛等臨床癥狀時，有部分患者已進展至中晚期，不具備手術(shù)治療條件。因此，分子靶向治療在綜合治療CRC中具有重要價值，能明顯延長患者生存時間，利于生活質(zhì)量的提高。目前根據(jù)藥物作用機制，可將分子靶向治療分為兩大類，其中貝伐珠單抗、西妥昔單抗及瑞戈非尼是治療CRC的一線靶向藥物［2］。鑒于此，本研究就分子靶向治療中晚期CRC的研究進展進行綜述。

1 抑制血管生成分子靶向治療

腫瘤細胞的生長與新生血管形成密切相關，腫瘤組織營養(yǎng)與氧氣的供給，主要來自于新生血管，并且腫瘤細胞可通過新生血管進入轉(zhuǎn)移通路與循環(huán)系統(tǒng)。血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在正常組織內(nèi)表達水平較低，但在腫瘤患者體內(nèi)呈高表達，可增加患者微血管密度，增強腫瘤侵襲性，對腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)具有促進作用［3］。因此，抑制VEGF參與的血管新生可抑制腫瘤生長。

1.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗為單抗類藥物，與VEGF親和性較高，能抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。劉海燕等［4］將100例卵巢癌患者分為熱療組與聯(lián)合組（熱療聯(lián)合貝伐珠單抗），經(jīng)12周治療后，聯(lián)合組有效率（64.00%）高于熱療組（44.00%），巨噬細胞移動抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming growth factor，TGFβ1）水平低于熱療組，說明貝伐珠單抗能通過抑制VEGF生物活性，減弱腫瘤組織分泌MIF、TGF-β1，從而抑制腫瘤進展、轉(zhuǎn)移。蘇愛江等［5］研究中，化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的觀察組患者疾病控制率為85.00%，高于單純化療的對照組71.43%，且兩組患者治療后免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、IgG及白蛋白水平均降低，組間差異不顯著，說明貝伐珠單抗在抑制腫瘤進展的同時，對機體免疫功能影響較小。貝伐珠單抗主要將VEGF作為靶點，競爭性的與VEGF受體結(jié)合，抑制內(nèi)皮細胞分裂，抑制為腫瘤生長提供氧氣、營養(yǎng)等的新生血管形成，從而抑制腫瘤生長。

1.2 塞來昔布 塞來昔布為選擇性環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-2,COX-2）抑制劑，以往主要用于治療骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎，近年來其抗腫瘤作用逐漸被應用于臨床。任曉曉等［6］研究中50例塞來昔布聯(lián)合FOLFOX4方案治療的觀察組患者，經(jīng)4周治療后，有效率為77.50%，明顯高于僅采用化療治療的對照組42.50%，且觀察組癌組織中ABCG2、HIF-2α、OCT-4表達低于對照組，說明塞來昔布能夠通過降低ABCG2、HIF-2α、OCT-4通路的表達，抑制癌細胞轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤生長。李小麗等［7］研究中，接受順鉑聯(lián)合培美曲塞治療的對照組，總有效率為53.80%，而加用塞來昔布治療的觀察組有效率達72.31%，觀察組患者中位生存期為13.44±2.12個月，高于對照組的11.94±3.19個月，說明塞來昔布對腫瘤生長具有抑制作用，可延緩患者生存期。COX-2可產(chǎn)生前列腺素E2，并促使腫瘤新生血管形成，增強腫瘤侵襲性，而塞來昔布可抑制COX-2的活性，從而阻斷腫瘤細胞血管生成，抑制腫瘤生長，但臨床針對中晚期結(jié)直腸癌的研究較少，仍需更大規(guī)模的研究以驗證。

2 EGFR分子靶向治療

EGFR在多種實體瘤中表達升高，在大腸癌中，可達60%～80%，尤其在惡性程度較高或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的中晚期CRC中，其表達顯著升高［8］。而針對EGFR的靶向治療，能夠?qū)GFR信號轉(zhuǎn)導起到阻斷作用，從而抑制腫瘤細胞生長，阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲途徑。

2.1 帕尼單抗 帕尼單抗為單克隆抗體，具有較長的半衰期，且與EGFR親和性較高，能同時將腫瘤壞死因子-α與表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）阻斷，并與之結(jié)合。胡海峰等［9］研究發(fā)現(xiàn)，20例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者使用帕尼單抗治療，部分緩解率為25.00%，而西妥昔單抗+伊立替康組患者部分緩解率為26.70%，兩組患者相似，說明帕尼單抗可作為三線治療結(jié)直腸癌藥物，可在臨床進行推廣。劉歡等［10］針對老年結(jié)直腸癌的治療研究中，試驗組采用mFOLFOX6方案聯(lián)合帕尼單抗，總有效率達67.50%，單獨使用mFOLFOX6方案化療的對照組，總有效率為45.00%，說明帕尼單抗可抑制腫瘤細胞增殖，緩解患者病情。帕尼單抗可直接作用于腫瘤細胞EGFR，為全人源性免疫球蛋白2型（immune gamma globulins，IgG2）單克隆抗體，通過阻斷EGFR結(jié)合其他抗體或通路，起到抑制腫瘤、促使腫瘤細胞凋亡的作用。

2.2 西妥昔單抗 西妥昔單抗由人IgG1與鼠抗EGFR抗體輕鏈與重鏈恒定區(qū)組成，為IgG1單克隆抗體，被美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡推薦應用于K-Ras基因野生型腫瘤。王玲等［11］對200例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進行研究表明，采用Folffox4方案聯(lián)合西妥昔單抗的觀察組有效率為54.30%，顯著高于單獨使用Folffox4方案化療的對照組37.00%，兩組不良反應無顯著差異，且大部分為輕微型，說明西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性CRC的效果顯著，安全性較好。王哲等［12］研究中，17例k-ras野生型晚期結(jié)直腸癌患者使用單純化療客觀反應率、疾病控制率（17.60%、76.50%）均低于使用西妥昔單抗聯(lián)合化療的觀察組（37.50%、93.70%），說明西妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸有利于疾病控制。西妥昔單抗能夠特異性結(jié)合癌細胞表面的EGFR，將EGFR結(jié)合其他配體競爭性阻斷，從而抑制受體的信號傳導及其發(fā)生二聚化，同時能夠?qū)⒓毎久庖咝M行靶向誘導，并作用于腫瘤細胞，起到抗腫瘤的作用，但對于西妥昔單抗的耐藥性仍需進一步臨床研究進行驗證。

3 小結(jié)

目前臨床已廣泛應用分子靶向藥物治療中晚期CRC，根據(jù)不同的作用靶點，進行藥物選擇，臨床治療效果較好。但分子靶向治療仍然存在許多問題，比如藥物種類有限、藥物最佳使用劑量及部分藥物作用機制尚未明確等，且靶向藥物主要針對單個或幾個基因，臨床運用具有局限性，仍需進一步進行研究。另外，靶向治療藥物聯(lián)合化療的方案、療程并未統(tǒng)一，且不同靶點藥物聯(lián)合使用的安全性也是未知，均需要臨床進一步深入研究以解決上述問題。