原發(fā)性外陰惡性黑色素瘤治療進展

劉曉麗 張三元

原發(fā)性外陰惡性黑色素瘤是一種臨床罕見的婦科惡性腫瘤，居原發(fā)性外陰惡性腫瘤的第二位，約占所有外陰惡性腫瘤的5%[1]。多見于老年女性，臨床上常發(fā)生于小陰唇、陰蒂等部位，由于病變部位隱秘，且缺乏早期癥狀，臨床上早期診斷困難。其惡性程度較高，早期即可發(fā)生遠處轉移[2]，預后差。據(jù)報道，其5年生存率在10%～63%之間[3]。目前具體的發(fā)病機制尚不明確，多數(shù)學者認為可能與免疫缺陷及基因突變等有關。因其臨床病例不多，國內外現(xiàn)均無統(tǒng)一的診療指南，探尋有效的治療手段是目前臨床上的研究重點。

一、診斷及分期

1. 診斷：原發(fā)性外陰惡性黑色素瘤多見于老年女性，但也有發(fā)生于兒童的案例[4]。其常發(fā)生于小陰唇、陰蒂周圍等部位，多為痣樣或結節(jié)樣，邊界不規(guī)則，多數(shù)病灶有色素沉著,呈藍黑色或棕褐色[5]?；颊叱１憩F(xiàn)為外陰局部瘙癢、疼痛、出血及外陰腫塊等[6]，偶有患者無任何癥狀。據(jù)報道，約30%的外陰惡性黑色素瘤可表現(xiàn)為無色素沉著[7]，易誤診為其他外陰疾病。其最終的診斷主要依靠病理組織學診斷，當普通病理診斷困難時，常采用免疫組織化學的方法來協(xié)助診斷，通常情況下外陰惡性黑色素瘤S-100 蛋白、抗黑色素瘤特異性抗體(Human Melanoma Black-45)具有診斷特異性[8]。

2. 分期：對于外陰惡性黑色素瘤的分期，目前還沒有統(tǒng)一的分期標準。國內多沿用國際婦產(chǎn)科協(xié)會(FIGO)制定的外陰癌臨床病理分期，美國癌癥委員會推薦采用Clark和Breslow鏡下分期系統(tǒng)，有研究表明這種通過測量腫瘤厚度、浸潤深度的分期與患者的復發(fā)及生存期相關，可以更好地評估預后[9]。

二、治療方法

1. 手術治療：近年來，外陰惡性黑色素瘤的手術治療并未取得顯著進展，但仍是目前主要的治療手段。對于手術的范圍以及對腹股溝淋巴結的處理一直存在爭議。以往主要是以廣泛外陰切除術+腹股溝淋巴結清掃術為主。越來越多的臨床經(jīng)驗證實，與局部切除手術比較,根治性外陰切除對改善外陰惡性黑色素瘤的預后作用并不大[10]，且根治性外陰切除術的創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，目前多數(shù)的專家學者推薦較廣泛的局部切除。腹股溝淋巴結轉移是外陰惡性黑色素瘤一個明確的不良預后因素，但腹股溝淋巴結清掃的意義尚不明確，是否行腹股溝淋巴結清掃術尚存在爭議。前哨淋巴結(sentinel lymph nodes，SLN )活檢是目前外陰惡性黑色素瘤的一種臨床試驗方法，通過對SLN活檢來確認是否存在盆腔淋巴結的轉移，并決定是否進一步行淋巴結清掃術。一項III期試驗表明，如果進行SLN活檢，腫瘤厚度 >1.2 mm患者的10年無病生存率顯著提高[11]。SLN活檢可以用于避免盆腔淋巴結的清掃，但這種方法被認為可能與術后復發(fā)相關，且有一定的假陰性率[12]，故目前SLN活檢還未廣泛應用于外陰惡性黑素瘤的治療中。對SLN活檢陽性患者是否應該行腹股溝淋巴結清掃術的結論仍需進一步的臨床試驗得以明確。

2. 化療：一般用于中晚期患者的姑息性治療，而化療作為術后輔助治療的療效尚不清楚[13-14]。目前被認為有效的化療藥物有:氮烯咪胺(Dacarbazine，DTIC)、替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)、紫杉醇、多柔比星、長春新堿(Vincristine，VCR)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide，IFO)、放線菌素D[15]等。外陰惡性黑色素瘤對藥物敏感性差，常聯(lián)合用藥。DTIC是目前化療的一線用藥，其單藥有效率只有20%[16]。目前常用的聯(lián)合化療方案有：DTIC+TMZ，或紫杉醇聯(lián)合卡鉑，并建議晚期患者治療4～6個療程后進行療效評估[17]。近年來，隨著生物技術的不斷發(fā)展，化療與生物治療聯(lián)合治療也逐漸用于晚期惡性黑色素瘤的治療，如化療聯(lián)合干擾素、白細胞介素2[18]等。2007 年，Ives 等收集了18篇文章，比較了 2 621 位中晚期黑色素瘤患者單用化療、化療+干擾素、化療+干擾素+白細胞介素-2的治療效果，結果顯示聯(lián)合治療總有效率均高于單獨化療，但患者的總體生存率并沒有提高[19]。但另有一項研究則表明DTIC結合干擾素與未治療的各階段腫瘤在低復發(fā)風險人群中的總體生存率及無復發(fā)生存率比較差異無統(tǒng)計學意義，但在高復發(fā)風險人群中5年無復生發(fā)存率和7年總體生存率差異具有統(tǒng)計學意義[20]。隨著各種新型藥物不斷加入治療隊伍，使聯(lián)合治療擁有更大的發(fā)展空間，但最佳的聯(lián)合方案仍需進一步探索。

3. 放療：放療可作為術后輔助治療方式或晚期患者的姑息性治療手段。由于惡性黑色素瘤對輻射的敏感性較低，明確的放射治療很少是惡性黑色素瘤的首選[21]。針對惡性黑素瘤進行的重粒子輻射治療，由于其具有比傳統(tǒng)放射治療更強的生物學效應，目前已在臨床試驗基礎上開展[22]。近來有研究報道了一例73歲外陰惡性黑色素瘤患者接受硼中子捕獲療法(Boron Neutron Capture Therapy，BNCT)案例[23]，腫瘤得到了完全的局部控制，患者于1.1年后死于轉移，但局部未見復發(fā)。原發(fā)腫瘤的局部BNCT治療聯(lián)合全身性的免疫治療可能是治療外陰惡性黑色素瘤的一個突破。

4. 免疫治療：主要用于晚期患者的姑息治療和術后輔助治療。因黑色素瘤有很強的免疫抗原性，使得免疫治療在其治療中占重要地位。除傳統(tǒng)的干擾素及白細胞介素-2等免疫治療藥物外，近年來，以PD-1/ PD-L1 單抗為代表的免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤的免疫治療中取得了顯著成果[24-25]。Nivolumab是目前使用較多的抗 PD-1 單克隆抗體。與化療或Ipilimumab單藥治療相比，PD -1單抗單藥治療可提高生存率、總體應答率和安全性[26-27]。 國外一項Ⅲ期臨床試驗表明在既往未治療且無法切除的Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者中，采用單藥 Nivolumab 或 Nivolumab 聯(lián)合 Ipilimumab 的療效顯著優(yōu)于單藥 Ipilimumab[28]。 國內由于價格高昂、副作用嚴重、無統(tǒng)一的用藥指南等原因的限制，免疫治療藥物均未得到廣泛應用，其效果仍需大樣本試驗證實。

5. 靶向治療：用于惡性黑色素瘤的術后輔助治療。常見的靶向治療藥物有Ipilimumab、威羅菲尼等。Ipilimumab單藥對比聯(lián)合化療治療的總體生存率差異無統(tǒng)計學意義，但研究表明Ipilimumab聯(lián)合達卡巴嗪治療可延長患者生存期，改善預后，且患者發(fā)生副作用的概率也相對減少[29]。大量臨床研究表明，分子靶向藥物結合化療、免疫治療等有可能會取得更好的治療效果，為提高患者生存率展現(xiàn)良好的前景。但目前多數(shù)分子靶向藥物都還處于 I/II 期臨床試驗階段，其長期效果、藥物副作用等仍需臨床上進一步驗證[18]。未來幾年靶向藥物的聯(lián)合治療及新的有效靶點的發(fā)現(xiàn)可能會成為黑色素瘤治療的突破點。

綜上所述，目前外陰惡性黑色素瘤的主要治療方法包括手術、放療、化療、免疫治療及分子靶向治療。外陰惡性黑色素瘤作為一種罕見病，目前尚無統(tǒng)一的治療標準。對于早期外陰黑色素瘤推薦局部化的外科手術治療。中晚期外陰黑色素瘤因無統(tǒng)一的治療方案，需根據(jù)個體差異將手術治療、放化療、免疫治療、靶向治療等相結合綜合考慮，聯(lián)合治療，盡可能地提高生存率，改善預后。但因此病發(fā)病率低，病例數(shù)少，較難積累臨床經(jīng)驗，仍需進行多中心聯(lián)合研究以期進一步完善其治療方案。