脂代謝、血小板聚集功能、孕酮與子癇前期的相關(guān)性

孟皓怡 王宇光

子癇前期是妊娠期特有疾病，發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，認(rèn)為主要與子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足，炎癥免疫過度激活，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，與遺傳、營養(yǎng)因素、高脂血癥等密切相關(guān)，嚴(yán)重影響母嬰健康[1],因此對(duì)于PE的預(yù)防、早期干預(yù)尤為重要。目前研究顯示，尚無獨(dú)立的因素可以單獨(dú)預(yù)測PE的發(fā)生，以往研究中雖涉及多種預(yù)測因子，但貫穿整個(gè)妊娠周期的脂代謝紊亂導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)異常，血管壁損傷，使血小板異常聚集而出現(xiàn)血栓前狀態(tài)，及孕酮在調(diào)節(jié)肌源性血管收縮，維持血管穩(wěn)態(tài)中起到的重要作用等，上述預(yù)測因子，尚未引起足夠重視。因此完善預(yù)測指標(biāo)，早發(fā)現(xiàn)，早診治，延緩疾病進(jìn)展，預(yù)防母兒不良并發(fā)癥，是產(chǎn)前健康管理的重中之重。

一、子癇前期

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的核心，2018年國際妊娠期高血壓研究學(xué)會(huì)(international society for the study of hypertension in pregnancy，ISSHP)新版指南分類中PE定義為：妊娠20周后(≥20周)新發(fā)或由慢性高血壓基礎(chǔ)上演進(jìn)而來，(重度子癇前期的診斷不再被應(yīng)用于臨床)，PE是一種多器官系統(tǒng)受累，漸進(jìn)性的疾病，該病嚴(yán)重影響母嬰健康，影響全世界范圍內(nèi)大約4.6%的妊娠[2]，全球范圍內(nèi)每年因PE導(dǎo)致的胎兒或新生兒死亡數(shù)目高達(dá)50萬，孕產(chǎn)婦死亡數(shù)目高達(dá)7萬[3]，居孕產(chǎn)婦死亡原因的第二位，ISSHP將妊娠期高血壓疾病重新分類，加入了白大衣高血壓，隱匿性高血壓和一過性高血壓，2014年有研究發(fā)現(xiàn)，一過性高血壓約有20%可能發(fā)展為PE[4]。目前PE確切病因尚不明確，認(rèn)為其本質(zhì)是一種二階段疾?。簛喤R床階段即與子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足；二階段為大量胎盤因子釋放入母體血液循環(huán)引起全身炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能激活導(dǎo)致各器官系統(tǒng)損傷。因此，為降低孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒的發(fā)病率及死亡率，對(duì)具有高危因素的孕產(chǎn)婦的早發(fā)現(xiàn)，適時(shí)監(jiān)測及有針對(duì)性的預(yù)防顯得尤為重要，PE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無單一有效的因素可以獨(dú)立預(yù)測其發(fā)生，因此多因素聯(lián)合預(yù)測能夠提高PE的檢出率。

二、 脂代謝與子癇前期

妊娠期血脂代謝受多種激素的綜合調(diào)控，為滿足胎兒發(fā)育，產(chǎn)時(shí)母體消耗及產(chǎn)后哺乳的能量供應(yīng)，孕12周起，膽固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白及磷脂隨著孕周而逐漸增加，至孕晚期增加更為明顯，呈現(xiàn)生理性的高脂血癥狀態(tài)[5]。高脂血癥指血漿中的甘油三酯或膽固醇增高，以甘油三酯增高引發(fā)的高脂血癥更為常見，兩者其一或同時(shí)增高均可增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn),因此，脂質(zhì)譜的測定可以更好的發(fā)現(xiàn)原發(fā)性和繼發(fā)性的脂質(zhì)代謝紊亂(高脂-低脂血癥)，通常測定的脂質(zhì)成分有總膽固醇(total cholesterol，TC)，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，甘油三酯(triglyceride，TG)，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)，極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)，其中研究表明TC/HDL值是預(yù)測動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的關(guān)鍵性易感因子[5]。男性和女性的正常比例為<4.5和<5.0，超出上述界值視為動(dòng)脈粥樣硬化易感的風(fēng)險(xiǎn)因素。Emeka等[6]的研究發(fā)現(xiàn)膽固醇水平每降低1%罹患心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)的下降2%～3%。研究發(fā)現(xiàn)，PE患者TG/HDL高于正常妊娠婦女，妊娠期高水平TG與PE的發(fā)病密切相關(guān)，孕晚期TG≥3.528mmol時(shí)，可預(yù)測PE的發(fā)生，早發(fā)型子癇前期患者，其脂代謝紊亂更為顯著[7]。

近年來研究表明脂代謝紊亂不僅是PE的臨床表現(xiàn)，且與發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)[8]，PE患者可能存在脂蛋白脂肪酶活性的調(diào)控失調(diào)，游離脂肪酸/白蛋白比率明顯增高，脂解活性增強(qiáng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞吸收游離脂肪酸并脂解生成TG，高水平的甘油三酯聚集在血管內(nèi)皮細(xì)胞，致使內(nèi)皮功能受損，使其合成釋放的前列腺素類及一氧化氮等舒血管物質(zhì)減少，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀[2]。一些研究表明，妊娠期高TG、LDL與PE的發(fā)病呈正相關(guān),阿姆斯特丹出生兒童隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)早孕期高水平的甘油三酯與妊娠期高血壓，子癇前期，早產(chǎn)及大于孕齡兒密切相關(guān)[9]。

正常妊娠時(shí)，氧化和抗氧化處于動(dòng)態(tài)的平衡中，PE患者的子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足產(chǎn)生了大量的活性氧釋放，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致缺血再灌注損傷[10]。Alpoim等[10]認(rèn)為，胎膜脂質(zhì)過氧化，血管內(nèi)皮功能損傷，系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)可能是PE患者胎盤過氧化反應(yīng)的結(jié)果,是一個(gè)相互影響，相互誘導(dǎo)的過程，他們亦提出脂質(zhì)過氧化在PE患者中發(fā)生較早，導(dǎo)致孕晚期補(bǔ)償性的抗氧化能力增強(qiáng)。因此，妊娠期監(jiān)測非生理性的血脂升高，在一定程度上可以預(yù)測PE的發(fā)生[11]，尤其對(duì)具有高危因素的孕產(chǎn)婦的血脂監(jiān)測顯得尤為重要。

三、血小板聚集功能與子癇前期

孕期母體始終維持著生理性的高凝狀態(tài)，凝血-纖容系統(tǒng)始終處于動(dòng)態(tài)平衡，這種平衡一旦被打破，機(jī)體便容易發(fā)生出血或血栓事件，脂代謝紊亂時(shí)，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，致使合成釋放的舒縮血管物質(zhì)的比例失衡，舒血管物質(zhì)的生成減少，縮血管物質(zhì)生成增加，從而容易誘發(fā)血小板聚集，導(dǎo)致血栓前狀態(tài)[11]。因此脂代謝可以是血管內(nèi)皮損傷的原因，而血小板活化則是內(nèi)皮損傷的結(jié)果。雖然目前PE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷理論目前較為公認(rèn)，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時(shí)，血小板的活化和功能亢進(jìn)，易導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈和絨毛血管內(nèi)血栓形成，使胎盤血液灌注不足，嚴(yán)重時(shí)可危及母兒生命[12-13]。有研究在體外應(yīng)用ADP誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)PE患者的CD62P表達(dá)明顯高于正常血壓的孕婦，證實(shí)了PE患者的血小板活化狀態(tài)明顯高于正常血壓的孕婦，且與其他研究結(jié)果一致[14]。另有研究給予ADP，膠原蛋白，腎上腺素，血小板聚集因子作為刺激原，結(jié)果顯示:血小板計(jì)數(shù)及由ADP，膠原蛋白，腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集百分率,PE患者均低于正常血壓的患者，而血小板聚集因子誘導(dǎo)的結(jié)果無明顯差異，即PE患者的血小板數(shù)目及聚集能力均低于血壓正常的孕婦，此結(jié)果可能是大量血小板被消耗及破壞導(dǎo)致[15]。也有學(xué)者給出了不同的研究結(jié)果，Norris等[16]人于1993年的研究中給出了不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為PE患者由血小板聚集因子刺激原引發(fā)的血小板聚集率明顯高于正常血壓的孕婦。研究表明體外刺激試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PE患者血小板的聚集能力減低，可能是由于體內(nèi)某些元素的異常激活導(dǎo)致，當(dāng)血小板聚集時(shí)，血小板被循環(huán)中的內(nèi)皮網(wǎng)狀組織轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血小板的數(shù)目減少及剩余血小板的耗竭，因此，PE患者的血小板聚集試驗(yàn)在循環(huán)中可表現(xiàn)為血小板激活時(shí)的高聚集及耗竭時(shí)的低聚集狀態(tài)[17]。綜上所述，血小板的聚集狀態(tài)可以作為血小板功能參數(shù)的重要指標(biāo)，有益于評(píng)估PE患者的血栓前狀態(tài)，指導(dǎo)臨床加強(qiáng)對(duì)PE患者血栓前狀態(tài)的預(yù)測，及時(shí)給予恰當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)提供依據(jù)[18]。

四、孕酮與子癇前期

盡管進(jìn)行了大量的研究，PE的病因尚不十分明確，但母胎免疫平衡失調(diào)的發(fā)病機(jī)制貫穿整個(gè)孕期已經(jīng)達(dá)成共識(shí)[18]，近期提出了PE發(fā)生發(fā)展的三階段學(xué)說，在既往二階段學(xué)說中加入了免疫因素：即母體首先出現(xiàn)對(duì)同種半異體胚胎免疫耐受不全；繼而發(fā)展為滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲肌層能力不足，子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足，胎盤淺著床；胎盤缺血缺氧,氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，大量的胎盤源性炎癥及免疫因子釋放入血，引起全身的炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能損傷，從而導(dǎo)致相應(yīng)的臨床癥狀，誘發(fā)PE[19]。

孕早期卵巢黃體分泌孕酮支持胚胎早期的宮內(nèi)發(fā)育，孕8～10周胎盤形成后，妊娠黃體逐漸退化，由胎盤替代合成和釋放孕酮，貫穿整個(gè)孕周。研究表明孕酮介導(dǎo)的母胎免疫耐受主要與HLA-G (人類白細(xì)胞抗原 -G),Toll 樣受體 4 (Toll-like receptors 4，TLR4)信號(hào)通路,孕酮誘導(dǎo)封閉因子(progesterone-induced blocking factor，PIBF)密切相關(guān)[20-21]。

此外，孕酮可以降低胎盤血管床的阻力，依賴肌源性血管舒縮機(jī)制調(diào)節(jié)血管舒縮，調(diào)節(jié)臟器血流分布及降低子宮動(dòng)脈肌源性壓力收縮反應(yīng)，在血管穩(wěn)態(tài)的維持中起到至關(guān)重要的作用[22]，孕酮的舒血管作用與內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(nitric oxide,NO)的產(chǎn)生及內(nèi)皮一氧化氮合成酶(endothelial NO synthase，eNOS)的活性密切相關(guān)，孕酮可作用于核孕酮受體或質(zhì)膜孕酮受體使血管內(nèi)皮細(xì)胞中的L-精氨酸在eNOS的作用下產(chǎn)生NO，NO能夠通過降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度起到舒血管作用，臍靜脈中，孕酮即通過膜孕酮受體介導(dǎo)NO的產(chǎn)生，舒張血管。近期有研究證實(shí)，孕酮可通過上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2的表達(dá)，下調(diào)蛋白激酶C (PKC)途徑，降低妊娠期子宮動(dòng)脈依賴的肌源性血管收縮，從而降低胎盤的血管阻力，維持胎盤血供[23]。一些研究也同樣證實(shí)了孕酮的舒血管作用，孕酮在孕10周前在子宮血管擴(kuò)張方面起到至關(guān)重要的作用，孕28周前其舒血管作用能夠明顯降低孕期系統(tǒng)血壓[22]。

妊娠期子宮血流的調(diào)節(jié)主要借助子宮血管平滑肌細(xì)胞的收縮與舒張調(diào)控血管直徑完成血流的調(diào)節(jié)，而血管平滑肌細(xì)胞的收縮與舒張與一些化學(xué)物質(zhì)密切相關(guān)，如NO、前列腺素類(前列腺素、前列環(huán)素、血栓素)。前列環(huán)素類是花生四烯酸在環(huán)氧合酶(cyclooxygenase enzymes，COX-1 / COX-2)的作用下產(chǎn)生的，其中前列環(huán)素I2(Prostacyclin,PGI2)認(rèn)為是一種舒血管物質(zhì)，但其作用的發(fā)揮被認(rèn)為是NO合成不足時(shí)起代償性的補(bǔ)充作用，正常妊娠時(shí)，PGI2始終維持在較高的水平，而前列腺素F2a(Prostaglandin F2α,PGF2α) 和血栓素(thromboxane A2,TXA2)的水平較為穩(wěn)定,孕酮可增強(qiáng)COX-1和COX-2的表達(dá)及活性，能夠刺激PGI2的產(chǎn)生，舒張血管，保障子宮胎盤血供以維持胎兒在宮內(nèi)的正常生長發(fā)育[22]。

此外，有研究證實(shí)PE患者存在交感神經(jīng)的異?？哼M(jìn)，是導(dǎo)致心血管不良事件發(fā)生的重要機(jī)制之一，并提出PE患者血漿孕酮水平降低，可能與心血管不良事件相關(guān)，但孕期是否應(yīng)該給予孕酮支持以降低交感神經(jīng)亢進(jìn)狀態(tài)尚存爭議[24]。孕酮可通過調(diào)節(jié)血管生成因子的合成與釋放，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤及子宮螺旋小動(dòng)脈的重鑄，子宮胎盤血管的功能，降低螺旋小動(dòng)脈的阻力，子宮胎盤的血流灌注以維持正常的妊娠，故而，當(dāng)孕酮水平低下時(shí)，易導(dǎo)致妊娠相關(guān)并發(fā)癥，如先兆流產(chǎn)，早產(chǎn)，子癇前期，胎兒生長受限等[22]。因此，孕酮的監(jiān)測有助于早期發(fā)現(xiàn)PE。

PE發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，尚無單一因素可以獨(dú)立預(yù)測PE的發(fā)生，且過去20年呈現(xiàn)明顯的增高趨勢[25]，因此，本文對(duì)諸多致病因素進(jìn)行篩選，選擇近期提出的脂代謝異常，內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致的凝血—纖容系統(tǒng)失衡，子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足，胎盤淺著床等致使子宮胎盤血流減少，影響胎兒的宮內(nèi)生長發(fā)育，危及母兒生命的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。綜上所述，孕期通過監(jiān)測脂質(zhì)譜，血小板聚集功能及血漿孕酮水平有助于防控PE的發(fā)生，為具有高危因素的孕產(chǎn)婦提供早發(fā)現(xiàn)，早期宣傳教育(例如戒煙，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，合理飲食以及保持體重平穩(wěn)增長)的預(yù)防措施，發(fā)病后早診治及產(chǎn)后隨訪提供了臨床依據(jù)，最大限度的降低母胎發(fā)病率及死亡率。