先天性乳糜性腹水的診斷與治療研究進(jìn)展

駱建鋒 楊俊 黃鵬 王海斌

乳糜是在腸道淋巴系統(tǒng)中形成的乳白色液體，富含長(zhǎng)鏈甘油三酯，與磷脂、膽固醇及其酯結(jié)合形成乳糜微粒，乳糜儲(chǔ)存于第二腰椎水平的乳糜池中，乳糜性腹水是腸淋巴液外滲引起的乳脂狀或乳白色的腹腔積液[1]。先天性乳糜性腹水(congenital chylous ascites，CCA)是一種相對(duì)罕見(jiàn)的疾病，發(fā)生在3個(gè)月以下嬰兒中[2]，特別是在出生的前2個(gè)月，占新生兒腹水病例的4%，主要與先天性淋巴道發(fā)育異常相關(guān)[3-4]。乳糜性腹水富含營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和免疫球蛋白，這些物質(zhì)進(jìn)入腹膜腔后不再具有生物活性，易造成患兒脫水、營(yíng)養(yǎng)不良、電解質(zhì)失衡和免疫抑制[5]，這將導(dǎo)致復(fù)雜的治療過(guò)程以及較長(zhǎng)的住院時(shí)間，甚至是死亡[6]。雖然隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，死亡率大幅下降，從27%～30%降至12%～17%[7]，但是對(duì)于病程遷延不愈的患兒仍然是臨床醫(yī)師面臨的難題之一。先天性乳糜性腹水，受多種因素影響，病情也不斷變化。目前臨床缺乏診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，各位學(xué)者雖有不同觀點(diǎn)，但均強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療的重要性。

一、先天性乳糜性腹水的發(fā)病機(jī)制

先天性乳糜性腹水分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性乳糜性腹水主要由淋巴管的發(fā)育和成熟障礙引起，是新生兒先天性乳糜性腹水形成的主要原因[8]，最常見(jiàn)的是淋巴管畸形，如淋巴管擴(kuò)張、主淋巴管閉鎖或狹窄、腸系膜囊腫和淋巴管瘤，但在50%的新生兒中，乳糜性腹水被認(rèn)為可能是由淋巴管延遲成熟的“淋巴管漏”引起[1,2,7,9-11]。

淋巴管擴(kuò)張或Waldmann病是小腸黏膜下層缺乏瓣膜引起腸淋巴管呈彌漫性或局限性擴(kuò)張，淋巴液滲漏[5]，其臨床表現(xiàn)取決于病變所在腸壁的位置[12]。淋巴管瘤是由于淋巴管組織無(wú)法與淋巴管系統(tǒng)連通而形成的，它可以存在于頸部、腸道、胰腺或腸系膜等處[5]。

淋巴管發(fā)育異?？赡芘c遺傳因素有關(guān)，并且傾向于男性嬰兒，雙胞胎均患乳糜腹水的病例也有報(bào)告[10,13]。遺傳綜合征如Turner綜合征、Noonan綜合征、唐氏綜合征、Klippel-Trenaunay-Weber 綜合征、黃甲綜合征、EDS-VI(Ehlers-Danlos Syndrom Type VI)并發(fā)先天性乳糜性腹水的病例在文獻(xiàn)中均有報(bào)道[8,14]。這些嬰兒通常在出生時(shí)就出現(xiàn)腹脹，但現(xiàn)在有產(chǎn)前篩查，多數(shù)可在產(chǎn)前被發(fā)現(xiàn)并在胎兒期進(jìn)行密切跟蹤[1]。黃甲綜合征因淋巴管發(fā)育不良引起乳糜性腹水，臨床表現(xiàn)包括淋巴水腫、胸腔積液、乳糜性腹水和營(yíng)養(yǎng)不良引起的黃色指甲；Klippel-Trenaunay綜合征是一種遺傳性常染色體顯性疾病，以毛細(xì)血管和淋巴發(fā)育不全為特征，引起乳糜性腹水，并與軟組織和骨質(zhì)肥厚有關(guān)[5]。EDS-VI(Ehlers-Danlos Syndrom Type VI)是一種孟德?tīng)栠z傳常染色體隱性結(jié)締組織疾病，臨床特征為出生時(shí)或出生后1年發(fā)生脊柱后凸癥，很罕見(jiàn)，大約每10萬(wàn)例活產(chǎn)嬰兒中就有可發(fā)生1例。Anna K.Ermarth認(rèn)為動(dòng)脈瘤和腹部淋巴系統(tǒng)缺陷可繼發(fā)于EDS-VI形成腹水[15]。

一項(xiàng)研究表明，血管生成素-2的缺失可導(dǎo)致新生小鼠淋巴血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能嚴(yán)重缺陷，并且出生后不久出現(xiàn)乳糜性腹水，其他學(xué)者也強(qiáng)調(diào)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族其他成員的重要作用，但是其具體機(jī)制待進(jìn)一步研究[13,16]。

繼發(fā)性乳糜性腹水主要是外部壓迫導(dǎo)致淋巴管內(nèi)壓力增加，淋巴液漏出，如腸旋轉(zhuǎn)不良、嵌頓疝、腸套疊、淋巴結(jié)發(fā)炎增大和惡性腫瘤等[2,7,9-11]。在15%～20%的病例中，乳糜性腹水由手術(shù)創(chuàng)傷、事故或虐待兒童引起[11]。腸旋轉(zhuǎn)不良Ladd's束的壓迫會(huì)導(dǎo)致淋巴流動(dòng)受阻，隨著淋巴內(nèi)壓力的增加，壁薄的淋巴管容易阻斷，甚至破裂引發(fā)淋巴液外滲，形成乳糜性腹水[17]。也有學(xué)者報(bào)道了先天性乳糜性腹水與膽石癥之間可能存在聯(lián)系[18]。

二、先天性乳糜性腹水的臨床表現(xiàn)

新生兒乳糜性腹水的癥狀主要由腹腔積液、腹腔內(nèi)壓力增高、腸道功能異常和蛋白質(zhì)流失引起[8]，因此通常表現(xiàn)為腹部膨隆、食欲不振、嘔吐、進(jìn)行性雙下肢水腫，鞘狀突未閉則同時(shí)合并有陰囊水腫。隨著腹膜腔淋巴體積的增加，會(huì)出現(xiàn)呼吸衰竭的癥狀[5,8-9]。胃腸道功能異常導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收不良[8]，同時(shí)蛋白質(zhì)和淋巴細(xì)胞的不斷丟失，與機(jī)械、營(yíng)養(yǎng)、免疫等因素相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率會(huì)明顯增加[9]。

三、先天性乳糜性腹水的診斷

在診斷為原發(fā)性先天性乳糜性腹水之前，必須排除可能由于外部壓迫引起的繼發(fā)性乳糜性腹水，如腸旋轉(zhuǎn)不良、腸套疊、腹內(nèi)淋巴結(jié)病等，這些疾病經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的觀察，可能會(huì)自發(fā)地解除壓迫而恢復(fù)[6]。

首先應(yīng)行腹部超聲檢查確診腹水的存在，其次進(jìn)行診斷性腹部穿刺，分析腹部穿刺所得液體是常用的診斷方法[2,19]，注意行腹部超聲檢查時(shí)需排除由于腸道和泌尿系統(tǒng)異常引起的腹水[1,20]。如果經(jīng)腹水實(shí)驗(yàn)室檢查確診為原發(fā)性乳糜性腹水，并且臨床癥狀不嚴(yán)重，就不建議再行其他檢查，因?yàn)槎鄶?shù)病例都可自發(fā)性消退，否則需要確認(rèn)乳糜滲漏部位，以便準(zhǔn)備下一步治療方案[16]。

1.診斷性腹部穿刺：在評(píng)估腹水患兒時(shí)，腹部穿刺必須進(jìn)行，并且是首選的診斷方法[5]。腹部穿刺抽出的乳糜液通常呈無(wú)色或乳白色，但有時(shí)由于脂肪顆粒的大小、細(xì)胞含量和病人飲食情況的不同會(huì)造成其組成和外觀的不同[7,9-11]。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：血液和腹水的實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷和評(píng)估乳糜性腹水的中心環(huán)節(jié)。標(biāo)準(zhǔn)的血液檢查，包括全血計(jì)數(shù)、基本代謝檢查、肝功能檢查、總蛋白、白蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)、脂質(zhì)檢查、淀粉酶和脂肪酶等。腹水應(yīng)作細(xì)胞學(xué)檢查、細(xì)胞計(jì)數(shù)、革蘭染色、培養(yǎng)、總蛋白濃度、白蛋白、乳酸脫氫酶、葡萄糖、甘油三酯和淀粉酶檢查等[5]。乳糜液是唯一一種甘油三酯濃度高于血液的液體[16]，所含甘油三酯是血清的2～3倍[9]。甘油三酯濃度高于200 mg/dl支持乳糜性腹水的診斷，低于50 mg/dl則應(yīng)排除，行蘇丹Ⅲ染色的液體顯微鏡檢查時(shí)可見(jiàn)脂肪球(即乳糜定性實(shí)驗(yàn))和淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)的白細(xì)胞[5]。

3.影像學(xué)檢查：放射學(xué)檢查在乳糜性腹水的評(píng)估中也起著重要的作用，CT和磁共振成像對(duì)乳糜性腹水雖不是特異性的，但是對(duì)鑒別腹腔內(nèi)腫塊、積液或淋巴結(jié)腫大具有重大作用，可以排除需要立即手術(shù)干預(yù)的情況[7,19]。乳糜性腹水的CT密度與水相似，與尿液、膽汁、腸分泌物或單純腹水無(wú)明顯區(qū)別[5]。淋巴管造影是淋巴管阻塞診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，淋巴管造影和淋巴顯像對(duì)發(fā)現(xiàn)異常的腹膜后淋巴結(jié)、滲漏和胸導(dǎo)管開(kāi)放很有幫助，適用于需行手術(shù)治療病人于術(shù)前確認(rèn)滲漏部位[21]。淋巴管造影在技術(shù)上針對(duì)兒童很難實(shí)施，容易造成新生兒和嬰兒的高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥[8,11]，僅適用于復(fù)雜、難治的病例，所以淋巴顯像被普遍認(rèn)為是評(píng)估淋巴分布和異常引流的一種具有重大作用且無(wú)創(chuàng)的檢查手段[11]。

四、先天性乳糜性腹水的治療

治療以保守治療為主，目的是盡量減少淋巴流量，讓淋巴漏自行關(guān)閉[1,5-6,16]，保守治療包括治療性腹腔穿刺術(shù)，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)，中鏈甘油三酯(MCT)為基礎(chǔ)的飲食和生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽的使用[1]，保守治療持續(xù)4～8周，成功率在60%～100%左右[9]。治療乳糜腹水的關(guān)鍵步驟是優(yōu)化病人的營(yíng)養(yǎng)狀況。營(yíng)養(yǎng)支持包括高蛋白、低脂肪飲食，并補(bǔ)充中鏈甘油三酯，但應(yīng)注意根據(jù)乳糜性腹水的嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化治療[5]。

保守治療期間，除了存在與穿刺術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)外，由于體液、淋巴細(xì)胞、蛋白質(zhì)和免疫球蛋白的丟失，同時(shí)腹水的營(yíng)養(yǎng)作用以及留置腹腔引流管而帶來(lái)的感染源，均易使嬰兒更受感染，因此除了用白蛋白等膠體替代乳糜液以防止血流動(dòng)力學(xué)失衡外，還應(yīng)考慮抗生素的使用，以及定期使用免疫球蛋白替代治療，以防止感染的發(fā)生[1,13,22]。

乳糜性腹水的預(yù)后良好[20]，但保守治療的成功率會(huì)隨復(fù)發(fā)的出現(xiàn)而降低，并會(huì)延長(zhǎng)治療時(shí)間[2,7]。

1.保守治療：(1)以中鏈甘油三酯(MCT)為基礎(chǔ)的飲食管理：中鏈、鍛煉脂肪酸構(gòu)成的甘油三酯乳化后即可吸收，經(jīng)由門靜脈入如肝臟[11]。這與長(zhǎng)鏈甘油三酯的吸收形成對(duì)比，長(zhǎng)鏈脂肪酸構(gòu)成的甘油三酯，與載脂蛋白、膽固醇等結(jié)合成乳糜微粒，最后經(jīng)由淋巴入血[1,5]。所以以MCT為基礎(chǔ)的飲食被認(rèn)為是降低腹腔中乳糜產(chǎn)生的首要措施，不僅能提供營(yíng)養(yǎng)，還能減少淋巴流動(dòng)和淋巴系統(tǒng)內(nèi)的壓力，減少淋巴滲漏[10,19]，被認(rèn)為是“一線”干預(yù)，但缺點(diǎn)是：治療周期較長(zhǎng)，需4～6個(gè)月才能達(dá)到治療效果，估計(jì)成功率約為30%[8]。長(zhǎng)時(shí)間使用MCT配方可能會(huì)由于長(zhǎng)鏈脂肪酸的缺乏而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成異常[20]，因此應(yīng)限制在3～4個(gè)月[10]。(2)全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)：經(jīng)MCT為基礎(chǔ)的飲食治療后，若療效不佳可考慮TPN治療，尤其是血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的嬰幼兒[2]。沒(méi)有食物供應(yīng)淋巴形成會(huì)減少，淋巴管重建得以進(jìn)行[8,10]。Bhatia等認(rèn)為治療3～4周后可獲得滿意的結(jié)果，成功率達(dá)到60%～100%[8]。然而，在兒童乳糜性腹水中，TPN作為主要治療方案的病例并不多[10]。也有報(bào)道說(shuō)TPN聯(lián)合米湯可能是較好的“一線”干預(yù)，不僅有效、價(jià)廉，同時(shí)也可降低TPN的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，并且停用TPN后，建議以米湯配合以MCT為基礎(chǔ)的飲食作為過(guò)渡[19]。不過(guò)TPN也有相關(guān)的副作用，如膽汁淤積、脂肪肝和真菌感染[5]。(3)生長(zhǎng)抑素類似物：奧曲肽是一種生長(zhǎng)抑素類似物，其確切作用機(jī)制尚不完全清楚。多數(shù)認(rèn)為是通過(guò)抑制胰高血糖素和其他腸肽介導(dǎo)的內(nèi)臟血管擴(kuò)張，降低門靜脈壓力，同時(shí)也可以降低腸道蠕動(dòng)、脂肪吸收、胸導(dǎo)管內(nèi)甘油三酯濃度，并減弱主要淋巴管道內(nèi)淋巴的流動(dòng)[5,10]。生長(zhǎng)抑素的半衰期只有1～3分鐘，必須靜脈注射，而奧曲肽具有較長(zhǎng)的半衰期(2小時(shí))，可經(jīng)皮下給藥[5]。奧曲肽可以縮短治療時(shí)間和住院時(shí)間，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]，生長(zhǎng)抑素類似物被證明能有效減少淋巴滲漏，可考慮術(shù)前使用，生長(zhǎng)抑素聯(lián)合TPN的應(yīng)用也可取得令人滿意的結(jié)果[10]。需注意使用較高劑量的奧曲肽會(huì)增加新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的風(fēng)險(xiǎn)[1]，這很可能是奧曲肽對(duì)內(nèi)臟和肺部血管的收縮作用引起，在有心臟畸形或支氣管肺發(fā)育不良的高危新生兒應(yīng)謹(jǐn)慎使用[23]。Olivieri等[3]認(rèn)為禁食、TPN加奧曲肽治療是診斷性穿刺后先天性乳糜性腹水(CCA)的一線治療，同時(shí)認(rèn)為按3 mg/kg/h的劑量靜脈注射奧曲肽是治療新生兒CCA的有效方法，但需要進(jìn)一步的多中心對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估奧曲肽治療CCA嬰兒的合適時(shí)間和最佳劑量。(4)治療性腹腔穿刺：在治療腹脹、呼吸窘迫的乳糜性腹水患兒時(shí)，穿刺術(shù)不僅是一種診斷方法，也是一種治療手段[3,10]。治療性穿刺術(shù)是間斷性緩解呼吸窘迫和腹部不適癥狀的替代治療[1,6]。由于新生兒乳糜性腹水的體液免疫系統(tǒng)尚未成熟，行穿刺術(shù)后應(yīng)給予白蛋白和免疫球蛋白以補(bǔ)充引流的腹水來(lái)支持血管內(nèi)循環(huán)[15]。胎兒期腹水增加明顯時(shí)，進(jìn)行胎兒穿刺術(shù)，可改善肺生長(zhǎng)，防止肺發(fā)育不全及新生兒期呼吸受限，如有計(jì)劃經(jīng)陰道分娩，可避免難產(chǎn)的發(fā)生[1]。如果胎兒在保守治療期間沒(méi)有出現(xiàn)呼吸窘迫，則不需行此治療，因?yàn)樘河邪l(fā)生低蛋白血癥和腸袢穿孔的固有風(fēng)險(xiǎn)[3]。

2.手術(shù)治療:多數(shù)患兒經(jīng)保守治療可治愈，僅少數(shù)保守治療1～2個(gè)月失敗才建議手術(shù)治療[3,8,11]。在手術(shù)干預(yù)前，應(yīng)使用CT、MRI或腹腔鏡來(lái)初步判斷乳糜性腹水滲出是否為淋巴管受壓造成。手術(shù)治療通常包括切除可見(jiàn)的局部異常或結(jié)扎滲漏的淋巴管，但只有58%的CCA病人可以行手術(shù)治療病變區(qū)域[9]。由于可能產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，且效果有限，通常將腹腔與靜脈系統(tǒng)連接的分流術(shù)作為最后的治療手段[8]。隨著現(xiàn)代外科技術(shù)的發(fā)展，特別是顯微手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)，治愈率可達(dá)到80%～100%[8]。

繼發(fā)性乳糜性腹水主要是外部壓迫導(dǎo)致淋巴受阻[17]，手術(shù)應(yīng)以切除腫瘤、松解束帶等解除淋巴管壓迫為主。

乳糜腹的定位診斷能直接顯示淋巴管系與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，是決定手術(shù)方式的前提以及手術(shù)成功與否的關(guān)鍵[24]。除影像學(xué)和淋巴顯像外，術(shù)前6小時(shí)使用蘇丹黑等親脂性染料有助于直接顯示泄漏部位[9]。但在使用染料的情況下，應(yīng)注意可能會(huì)對(duì)組織進(jìn)行全面浸染，增加鑒別淋巴滲漏點(diǎn)的難度[25]。也有學(xué)者提出使用納米碳示蹤劑多點(diǎn)注射可以明顯提高乳糜漏口檢出率，起到精準(zhǔn)治療的重要作用[26]。

腹腔鏡在鑒別滲漏與微創(chuàng)治療方面不可或缺。不僅提供了腹腔自然狀態(tài)的放大視圖，可以確定滲漏部位，而且有助于結(jié)扎淋巴管[9]，同時(shí)也可以用來(lái)放置引流管[11]。因此手術(shù)應(yīng)以腹腔鏡治療為主。

手術(shù)成功與否取決于對(duì)淋巴管滲漏部位的識(shí)別[10]，最常見(jiàn)的淋巴管滲漏點(diǎn)是腸系膜上血管的底部[13]，如果沒(méi)有明顯的淋巴管滲漏，應(yīng)探查所有腹膜內(nèi)表面，移動(dòng)十二指腸和胰頭(Kocher手法)暴露腸系膜根部并識(shí)別囊壁池，腸、胸降支、肝及左右腰干聯(lián)合形成乳糜池，乳糜池是一種緊密楔入主動(dòng)脈、下腔靜脈和橫膈膜右小腿之間的腹膜后結(jié)構(gòu)，覆蓋于上兩節(jié)腰椎之上，是一個(gè)可以識(shí)別滲漏的區(qū)域[10-11]。乳糜滲漏的位置在新生兒中是比較難以確定的，淋巴顯像通常無(wú)法追蹤腸系膜淋巴缺陷[13]。此外，據(jù)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)大面積彌漫性淋巴漏較局部淋巴漏常見(jiàn)[13]。同時(shí)在新生兒和幼童中由于淋巴管太小，滲漏部位的結(jié)扎較為困難，此時(shí)建議使用纖維蛋白膠來(lái)封閉淋巴管，尤其是在無(wú)法確定滲漏部位的情況下[4,9]。經(jīng)燒灼后再應(yīng)用纖維蛋白膠治療乳糜漏，控制乳糜滲漏相對(duì)更容易[13]。有一些兒童的難治性乳糜腹水可能為腹膜后淋巴管持續(xù)滲漏所致，定位和治療這些滲漏非常困難[6]。完全腹膜后暴露與纖維蛋白膠和Vicryl網(wǎng)片的應(yīng)用為這些病人提供了一種明確、可靠的治療方法，以實(shí)現(xiàn)停止淋巴滲漏并最終恢復(fù)健康[6]。

由于腹膜靜脈分流可能會(huì)引起并發(fā)癥，如感染、凝血障礙和分流阻塞，并且在兒童需要經(jīng)常更換分流裝置，這種方式常作為治療乳糜性腹水的最后手段[12,19]。

綜上所述，先天性乳糜性腹水發(fā)病率低，多為淋巴管發(fā)育異常引起。先天性乳糜性腹水可影響患兒水電解質(zhì)失衡、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫缺陷，甚至造成患兒呼吸衰竭。腹腔穿刺術(shù)與乳糜性腹水實(shí)驗(yàn)室分析是診斷先天性乳糜性腹水的常用技術(shù)。多數(shù)患兒可經(jīng)以MCT為基礎(chǔ)的飲食、TPN、生長(zhǎng)抑素類似物等保守治療治愈。僅少數(shù)患兒需手術(shù)介入治療，手術(shù)治療重點(diǎn)在于淋巴漏口的尋找，手術(shù)方法以腹腔鏡結(jié)扎或纖維蛋白膠封閉淋巴管漏為主。