兒童胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的臨床治療研究進(jìn)展

翁書婷 董巋然

胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤(solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas，SPN)于1959年由Frantz首次報(bào)道，曾先后被命名為實(shí)性及乳頭狀上皮性腫瘤、乳頭狀-囊性腫瘤、實(shí)性-囊性腫瘤等。1996年世界衛(wèi)生組織(WHO)胰腺腫瘤的組織學(xué)分類將其正式命名為solid-pseudopapillary tumor(SPT)，并將其界定為交界性腫瘤。2010年WHO病理分類將其更名為solid-pseudopapillary neoplasm(SPN)，并定義為低度惡性腫瘤。SPN占所有胰腺腫瘤的0.13%～2.70%，占胰腺外分泌腫瘤的1%～2%，約占胰腺囊性腫瘤的5%，占兒童胰腺腫瘤的70%[1-2]。此病好發(fā)于女性，男女發(fā)病比例約1∶10，男性病人平均發(fā)病年齡較女性晚約5～10年，惡性程度較女性高[3-4]。

一、手術(shù)治療

SPN被認(rèn)為是一種低度惡性腫瘤，腫瘤完全切除為其首選治療方法。國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)表明，接受1次手術(shù)切除的病人5年生存率是98%，而沒(méi)有行手術(shù)切除病人的5年生存率是40%[5]。因此，對(duì)于SPN病人，不論腫瘤大小，均建議診斷后進(jìn)行手術(shù)切除。另外，腫瘤的局部浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移并非手術(shù)切除禁忌證，此類病人應(yīng)采取更具侵略性的手術(shù)方式，即使無(wú)法完全切除腫瘤，病人在接受減瘤手術(shù)后仍有望長(zhǎng)期生存。

目前研究顯示，SPN術(shù)后復(fù)發(fā)率約為3%～9%，術(shù)后需長(zhǎng)期隨訪。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的病人，手術(shù)仍然是首選治療方法。另外，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為廣泛的淋巴結(jié)清掃并非SPN手術(shù)治療的必要操作。

1.傳統(tǒng)術(shù)式：治療SPN時(shí)，手術(shù)方式的選擇主要取決于腫瘤位置、大小和局部浸潤(rùn)情況。根據(jù)腫瘤位置，傳統(tǒng)的手術(shù)方式主要包括適用于胰頭部腫瘤的胰十二指腸切除術(shù)(Whipple手術(shù))和用于胰體或胰尾部腫瘤的遠(yuǎn)端胰切除術(shù)。 由于兒童中大多數(shù)SPN位于胰腺的體尾部，因此，胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)最為常用[6]。值得一提的是，Sakurai等[7]報(bào)道了1例成人胰頭部SPN病人，其通過(guò)進(jìn)行胰十二指腸切除術(shù)完全切除胰腺后保留了替代胰體尾的脂肪組織，根據(jù)隨訪，病人在術(shù)后1.5年間內(nèi)分泌功能保持良好。因此，他提出在胰十二指腸切除術(shù)后保留胰腺脂肪組織可能有利于病人術(shù)后內(nèi)分泌功能的保留。但此觀點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.保留功能的手術(shù)方式：基于SPN手術(shù)治療預(yù)后通常良好，且此病好發(fā)于年輕人群，尤其是對(duì)于兒童SPN病人而言，其術(shù)后預(yù)期壽命較長(zhǎng)，這要求醫(yī)生必須考慮到病人術(shù)后的生活質(zhì)量。因此，近年來(lái)SPN治療越發(fā)強(qiáng)調(diào)手術(shù)治療的“雙重目標(biāo)”，即完全切除腫瘤和盡可能保留胰腺及鄰近器官的功能。以往常規(guī)的胰腺切除術(shù)(包括胰十二指腸切除術(shù)和遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù))雖通?？蛇_(dá)到手術(shù)切緣陰性，但同時(shí)伴有廣泛的胰腺實(shí)質(zhì)切除及鄰近器官破壞。有研究報(bào)道，胰腺實(shí)性組織數(shù)量不足與內(nèi)分泌和外分泌功能不全有關(guān)，胰腺切除術(shù)后葡萄糖代謝受損的程度與胰腺實(shí)質(zhì)切除的程度密切相關(guān)[8]。術(shù)后內(nèi)分泌和外分泌功能障礙的病人可能終生遭受替代療法的痛苦。近年來(lái)，由于可帶來(lái)更好的術(shù)后生活質(zhì)量，侵入性較小且保留器官功能的手術(shù)逐漸被認(rèn)為是以往常規(guī)術(shù)式的替代方法[9]。

用于胰頭腫瘤的手術(shù)方式：(1)保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)：目前研究認(rèn)為，保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)與經(jīng)典的胰十二指腸切除術(shù)相比，兩者在術(shù)后長(zhǎng)期或短期并發(fā)癥的發(fā)生率、腫瘤復(fù)發(fā)率、病人生存率上并無(wú)明顯差異。Hüttner等[10]報(bào)道，保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)在某些圍手術(shù)期的評(píng)估指標(biāo)(如手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量等)中具有較明顯的優(yōu)勢(shì)。(2)保留十二指腸的部分胰頭切除術(shù)：當(dāng)SPN腫瘤距主胰管較近(<3 mm)，但距膽總管足夠遠(yuǎn)(≥3 mm)的情況下可選用保留十二指腸的部分胰頭切除術(shù)。與傳統(tǒng)的胰十二指腸切除術(shù)相比，其具有更好保護(hù)內(nèi)、外分泌功能的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)不會(huì)增加病人術(shù)后死亡率及并發(fā)癥發(fā)病率，因此被越來(lái)越多的應(yīng)用[11]。此手術(shù)的關(guān)鍵在于必須保護(hù)胰十二指腸后動(dòng)脈弓及胰腺段膽總管，以免造成十二指腸血供及膽道損傷[12]。

用于胰尾部腫瘤的手術(shù)方式：(1)保脾的遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)：用于局部小腫瘤的手術(shù)方式(保留薄壁組織的手術(shù)方式)：脾臟是重要的免疫器官，切除脾臟后將影響患兒免疫功能。因此兒童胰體尾部腫瘤目前更傾向于首選保留脾動(dòng)靜脈的保脾胰體尾切除術(shù)。此術(shù)式的關(guān)鍵是要逐一結(jié)扎并切斷脾靜脈進(jìn)入胰腺的細(xì)小分支，當(dāng)胰體尾部病變與脾動(dòng)靜脈粘連嚴(yán)重難以剝離時(shí)，可嘗試選用Warshaw法保脾，有研究顯示，胰尾部腫瘤組中3例兒童病人均成功保留脾血管[12-13]。

Lin等[14]研究發(fā)現(xiàn)，保留薄壁組織手術(shù)組的腫瘤尺寸小于常規(guī)手術(shù)組。與常規(guī)手術(shù)組相比，實(shí)施此類手術(shù)的腫瘤更多位于胰腺的頸部，較少位于胰體尾部，對(duì)于位于胰腺頸部的小型SPN，選擇保留薄壁組織的手術(shù)方式更為合適。此手術(shù)方式主要包括分段/中央胰腺切除術(shù)和腫瘤摘除術(shù)兩種。此前多項(xiàng)研究報(bào)道認(rèn)為，保留薄壁組織的手術(shù)方式手術(shù)時(shí)間更短，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低。邊緣陰性的保留薄壁組織手術(shù)能獲得與常規(guī)手術(shù)相似的腫瘤學(xué)結(jié)局，并未增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但此類手術(shù)的缺點(diǎn)在于術(shù)后胰瘺發(fā)生率較常規(guī)手術(shù)高，從而使得病人術(shù)后禁食時(shí)間及住院時(shí)間均較長(zhǎng)。(1)節(jié)段性/中央胰腺切除術(shù)：作為一種創(chuàng)傷相對(duì)較小的手術(shù)方式，一方面可以預(yù)防出現(xiàn)十二指腸切除術(shù)的破壞性并發(fā)癥，另一方面，可以避免在遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)中造成醫(yī)源性脾損傷而避免最終進(jìn)行脾切除術(shù)。此種術(shù)式術(shù)中出血明顯減少，住院時(shí)間明顯縮短，內(nèi)、外分泌功能不全發(fā)生率明顯降低。但其缺點(diǎn)在于術(shù)后有出現(xiàn)胰腸/胰胃吻合口瘺的風(fēng)險(xiǎn)，但目前報(bào)道病例中吻合口瘺幾乎均可通過(guò)保守治療成功治愈。Mahseeri等[15]報(bào)道了1例成功通過(guò)胰腺中央切除術(shù)聯(lián)合胰空腸吻合術(shù)治療了15歲女性胰腺近端SPN病人的病例。(2)腫瘤摘除術(shù)：被認(rèn)為是外生性腫瘤的首選術(shù)式。其適用于位于胰腺外周表面且距離膽總管及主胰管均較遠(yuǎn)的SPN(≥3 mm)。摘除術(shù)不需要重建消化道，手術(shù)時(shí)間較短，術(shù)后恢復(fù)較快，術(shù)后內(nèi)、外分泌功能不全發(fā)生率較低。其最為常見的并發(fā)癥為術(shù)后胰瘺(POPF)，目前有報(bào)道認(rèn)為，摘除術(shù)術(shù)后胰瘺發(fā)生率較常規(guī)手術(shù)高，但Wang等[16]的研究均證實(shí)提高的POPF率并未導(dǎo)致更高的總體并發(fā)癥發(fā)病率。 Hüttner透露，在專業(yè)中心進(jìn)行摘除術(shù)不會(huì)顯著增加POPF的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，只有患有良性或低度惡性胰腺腫瘤的病人才能選用摘除術(shù)治療。因此，除了術(shù)前檢查(包括CT，MRI，EUS等)外，常規(guī)術(shù)中冰凍切片檢測(cè)浸潤(rùn)性惡性腫瘤并實(shí)現(xiàn)陰性切緣也是必不可少的。如果冷凍切片顯示了腫瘤的浸潤(rùn)性特征，則應(yīng)將摘除術(shù)轉(zhuǎn)換為常規(guī)切除術(shù)。

造口吻合術(shù)：上述提及的術(shù)式中，保留胰腺殘端的術(shù)式均涉及到造口吻合術(shù)，成功的造口吻合是手術(shù)良好預(yù)后的關(guān)鍵。胰腺手術(shù)造口吻合主要包括胰胃吻合術(shù)及胰空腸吻合術(shù)。相較于胰胃吻合術(shù)，胰空腸吻合術(shù)應(yīng)用更為廣泛，其優(yōu)點(diǎn)是較符合生理特性，胰腺切除術(shù)后出血的發(fā)生率較低，POPF發(fā)病率較低，并且在胰腺外分泌功能和病人營(yíng)養(yǎng)狀況方面具有更好的長(zhǎng)期預(yù)后。內(nèi)陷型和導(dǎo)管黏膜型是胰空腸吻合的兩種最常見的技術(shù)。前者優(yōu)點(diǎn)在于能完全引流胰管和胰腺殘端，但需要?jiǎng)訂T較長(zhǎng)的胰殘端，且放置圓周縫合線可能導(dǎo)致殘端的血供中斷。相比之下，導(dǎo)管黏膜型的優(yōu)點(diǎn)為可以確保主要導(dǎo)管引流進(jìn)入腸道，并在長(zhǎng)期隨訪中保持導(dǎo)管通暢。但是，它不能滿足胰腺切面上所有小導(dǎo)管的排空，且需要更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間、更高的技術(shù)要求，并且在導(dǎo)管未擴(kuò)張和胰腺質(zhì)地較軟的情況下不可行。目前研究報(bào)道認(rèn)為，兩種技術(shù)在術(shù)后結(jié)局方面無(wú)顯著差異，因此，如果胰管直徑>2 mm，兩種技術(shù)均適用[17]。

3.微創(chuàng)手術(shù)進(jìn)展:鑒于兒童這一群體的特殊性，手術(shù)策略的制定極為重要。隨著腹腔鏡和機(jī)器人技術(shù)的逐漸成熟以及“精準(zhǔn)微創(chuàng)”理念的普及，微創(chuàng)手術(shù)逐漸成為兒童病人的首選手術(shù)手段。

腹腔鏡手術(shù)：在SPN手術(shù)治療中，由于遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)不需要手動(dòng)吻合或復(fù)雜的消化道重建，腹腔鏡已成為此種術(shù)式的首選。理論上，治療SPN的各種術(shù)式均可在腹腔鏡下完成，但目前尚未確定通過(guò)腹腔鏡進(jìn)行復(fù)雜的胰十二指腸切除術(shù)或中央胰腺切除術(shù)的優(yōu)勢(shì)。相對(duì)于開放性手術(shù)，腹腔鏡下的腫瘤切除術(shù)有其明顯優(yōu)勢(shì)：(1)手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛較輕、傷口較美觀、術(shù)后恢復(fù)快；(2)具有放大視野及后隧道操作的優(yōu)勢(shì)，有利于對(duì)胰腺及其血管與管道的解剖，腹腔鏡放大視野的作用也使得SPN胰體尾切除術(shù)更可能保留脾臟，進(jìn)而更好維護(hù)病人術(shù)后血液及免疫系統(tǒng)功能；(3)可減少術(shù)后腸粘連、術(shù)后感染、腹腔出血、積液等發(fā)生率，同時(shí)不增加POPF等并發(fā)癥的發(fā)生率，一定程度上減少了手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。另一方面，由于SPN瘤體往往較大，且質(zhì)較脆，術(shù)中操作易導(dǎo)致瘤體破裂而造成種植轉(zhuǎn)移。因此，腹腔鏡下SPN切除術(shù)對(duì)病例選擇要求較嚴(yán)格，手術(shù)效果高度依賴手術(shù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)[6,18-19]。

機(jī)器人手術(shù)：機(jī)器人手術(shù)具有腹腔鏡手術(shù)的微創(chuàng)優(yōu)點(diǎn)，而又具有其沒(méi)有的巨大優(yōu)勢(shì)。傳統(tǒng)的腹腔鏡檢查僅具有單眼視覺并且自由度有限。外科醫(yī)生通過(guò)使用樞軸和支點(diǎn)來(lái)操縱系統(tǒng)，縫合和打結(jié)非常困難。相比之下，機(jī)器人外科手術(shù)系統(tǒng)具有三維立體的手術(shù)視野，改善了手眼協(xié)調(diào)性。此外，內(nèi)窺鏡腕部器械在系統(tǒng)中的運(yùn)動(dòng)具有七個(gè)自由度，并且可以過(guò)濾手部震顫。這些特點(diǎn)都有助于精確的腺體解剖，最大程度地減少組織和血管損傷的風(fēng)險(xiǎn)，并縮短恢復(fù)消化系統(tǒng)連續(xù)性的時(shí)間。另外，機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的學(xué)習(xí)曲線更短，一定程度上緩解了微創(chuàng)手術(shù)對(duì)外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的高度依賴性。但是，由于目前機(jī)器人手術(shù)費(fèi)用較昂貴，仍需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估機(jī)器人方法用于兒童SPN治療的成本效益[11]。

二、輔助治療

由于SPN外科手術(shù)切除預(yù)后較好，故非手術(shù)治療手段(包括介入治療、放療、化療、分子靶向治療)的應(yīng)用較少。但仍存在初次診斷時(shí)難以手術(shù)切除或術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的情況，此時(shí)應(yīng)考慮選用輔助治療作為手術(shù)前的橋梁手段。但目前各種輔助治療方法對(duì)于無(wú)法手術(shù)的兒童SPN的確切療效仍未達(dá)成共識(shí)。

1.微創(chuàng)介入治療：可作為手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高而無(wú)法手術(shù)或拒絕手術(shù)的兒童SPN病人的主要替代治療方法，如超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的射頻消融等。其優(yōu)點(diǎn)是超聲內(nèi)鏡對(duì)胰腺較小病變具有較高的敏感度，而射頻消融能刺激和調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，提高手術(shù)可行性、延長(zhǎng)晚期腫瘤病人生存期。

射頻消融(RFA)技術(shù)是基于從電極流向周圍組織的高頻交流電的電能，使離子發(fā)生攪動(dòng)，并最終引起不可修復(fù)的細(xì)胞損傷和凝血壞死。 RFA是一種正在發(fā)展的技術(shù)，已被成功用于治療部分肝臟等器官中無(wú)法切除的腫瘤。Sugito等[20]報(bào)道了1例成功通過(guò)RFA減小腫瘤大小并最終實(shí)現(xiàn)完全切除的11歲兒童SPN病例，確認(rèn)了RFA對(duì)兒童SPN治療的功效和安全性。

近年來(lái)有學(xué)者認(rèn)為，RFA由于高溫導(dǎo)致細(xì)胞膜融化和蛋白質(zhì)變性，且沒(méi)有腫瘤抗原釋入血液，因此無(wú)法通過(guò)RFA刺激免疫增強(qiáng)，反而會(huì)增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。相較之下，氬氦氣冷凍消融可使抗腫瘤相關(guān)抗體釋放到血液中從而可有效地誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫反應(yīng)。在Ma等[21]的報(bào)道中，通過(guò)經(jīng)皮冷凍消融和介入性栓塞治療成功用于治療1例SPN術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的16歲病人，在冷凍消融治療后的5年隨訪中，病人未見腫瘤復(fù)發(fā)且免疫功能保持相對(duì)正常。

2.放療：近年來(lái)，在傳統(tǒng)放射治療的基礎(chǔ)上發(fā)展出了兩種新的放療技術(shù)，即強(qiáng)度調(diào)節(jié)放射治療(IMRT)和選擇性內(nèi)部放射性治療(SIRT)。其中IMRT作用機(jī)制在于其“逆向治療計(jì)劃”，即將目標(biāo)結(jié)構(gòu)所需的劑量定義為起點(diǎn)，然后推導(dǎo)復(fù)雜的射束布置以滿足其劑量限制，最終的劑量分布通常優(yōu)于傳統(tǒng)的放射療法，尤其是在目標(biāo)復(fù)雜且凹入的病人中，需要陡峭的劑量梯度以減少對(duì)周圍正常組織的損傷。Zauls等[22]證實(shí)了其在不可切除SPN中的治療效果。

3.化療：目前國(guó)際上尚未有確切的SPN化學(xué)治療方案，對(duì)于各種化學(xué)藥物對(duì)SPN的治療效果也缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。一方面，Igbinosa等[23]報(bào)道了相關(guān)病例，提出順鉑、5-氟尿嘧啶、吉西他濱等藥物用于SPN病人的化療可使部分病人腫瘤明顯縮小。另一方面，由于SPN具有顯著的性別差異，Tognarini等[24]完成了SPN腫瘤細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)雌激素能影響腫瘤增殖。因此，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑為SPN化學(xué)治療的新思路。

4.靶向治療：Zhang等[25]為了研究SPN病理機(jī)制，下載并分析了19個(gè)樣品的基因表達(dá)譜并進(jìn)行了途徑和功能富集分析，以研究差異表達(dá)基因(DEG)所涉及的生物學(xué)過(guò)程，進(jìn)行了蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)和子網(wǎng)絡(luò)分析，最終有以下發(fā)現(xiàn)：(1)基因功能注釋分析表明，基因膜金屬內(nèi)肽酶(MME)，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9與SPN有關(guān)；(2)通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)和模塊分析，將基因表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，原癌基因酪氨酸蛋白激酶Fyn(FYN)，c-JUN(JUN)，胰高血糖素(GCG)，c-Myc(MYC)和CD44鑒定為潛在的關(guān)鍵SPN基因；(3)過(guò)量的表皮生長(zhǎng)因子受體(ErbB)信號(hào)傳導(dǎo)與各種實(shí)體瘤的發(fā)展有關(guān)。另外，促性腺激素釋放激素(GnRH)受體(GnRH-R)被視為治療激素依賴性腫瘤的分子靶標(biāo)，而SPN被認(rèn)為是激素依賴性腫瘤，因此GnRH信號(hào)通路可能與SPN進(jìn)展有關(guān)。以上DEGS均可能作為SPN進(jìn)一步基因治療的潛在靶標(biāo)。

三．總結(jié)

SPN在兒童中為一種較為少見的胰腺低度惡性腫瘤，其缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，主要依靠影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤，而組織病理學(xué)檢查為其診斷金標(biāo)準(zhǔn)。目前，由于其手術(shù)預(yù)后良好，手術(shù)切除為其首選治療方法，以“完全切除”和“保留器官功能”作為術(shù)式選擇的雙重標(biāo)準(zhǔn)，且腹腔鏡及機(jī)器人等微創(chuàng)的手術(shù)切除術(shù)逐漸成為SPN的主要治療手段。對(duì)于輔助化療在SPN中的療效及可行性目前仍缺少大樣本研究。希望未來(lái)有更多相關(guān)的前瞻性研究以規(guī)范SPN的臨床診療。