腦白質(zhì)病變與認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

張弘菁，趙虹，劉慧瑛，劉旺，陸征宇

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200437

1 WMLs 的發(fā)展機制

1.1 腦白質(zhì)解剖結(jié)構(gòu)腦白質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,CNS）的重要組成部分，是神經(jīng)纖維聚集的部位，因其血供較薄弱故極易發(fā)生缺血性改變。腦室周圍深部白質(zhì)區(qū)血供主要由2 部分組成：（1）腦表面蛛網(wǎng)膜下腔由皮層動脈分支構(gòu)成的軟腦膜血管網(wǎng)垂直發(fā)出的穿支動脈供血；（2）腦基底部大血管發(fā)出的穿支動脈供血。2 組小動脈穿過大腦皮層和深部灰質(zhì)核團后在皮層下深部白質(zhì)區(qū)匯合，直到距腦室旁3～10 mm 的白質(zhì)內(nèi)終止。而側(cè)腦室旁白質(zhì)的血供來源于另2 組動脈：（1）軟腦膜血管網(wǎng)發(fā)出的長髓質(zhì)動脈；（2）腦室動脈中的脈絡(luò)膜前動脈或室管膜下動脈。兩者的吻合區(qū)在腦室旁，對血流量降低極其敏感。腦室周圍3～10 mm 范圍的白質(zhì)區(qū)域在發(fā)生腦缺血或低灌注時極易發(fā)生缺血性改變。

1.2 WMLs 的影像學(xué)改變 腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity,WMH）是WMLs 的磁共振影像學(xué)表現(xiàn)，與血管性認(rèn)知障礙關(guān)系密切[4]。WMH 在影像學(xué)成像中表現(xiàn)為大腦深部或腦室周圍斑片狀或點狀影，在磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）的T2W1、液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和質(zhì)子密度加權(quán)像上呈異常高信號[5]；在MRI 的T1W1中呈等信號或低信號。目前影像學(xué)診斷是研究WMLs 的最佳方法，WMH 可分為腦室周圍WMH 及深部WMH，也可根據(jù)腦區(qū)進(jìn)行劃分。杜靜等[6]認(rèn)為深部腦白質(zhì)高信號與注意-執(zhí)行功能和視空間功能相關(guān)。Lampe 等[7]認(rèn)為額葉靠近腦室的WMH 與執(zhí)行功能下降相關(guān)，而接近后角的顳葉旁WMH 與記憶力下降相關(guān)。亦有研究發(fā)現(xiàn)白質(zhì)區(qū)域額枕葉纖維和下縱束與記憶力及執(zhí)行功能相關(guān)，此外與執(zhí)行功能相關(guān)的還有鉤束、上縱束（空間處理及注意力）及扣帶束等[8]。1.3 WMLs 的發(fā)病機制與病理改變腦白質(zhì)主要由神經(jīng)纖維、軸突、髓鞘與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成。WMLs 的主要病理改變?yōu)槊撍枨矢淖?，發(fā)病機制主要為低灌注損害、血腦屏障損傷、免疫炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙與氧化應(yīng)激等。

脫髓鞘改變與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）息息相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞為免疫活性細(xì)胞，缺血損傷時可早期活化釋放炎癥因子，引起持續(xù)性神經(jīng)炎癥反應(yīng)致腦白質(zhì)神經(jīng)元損傷。少突膠質(zhì)細(xì)胞在CNS中有包繞軸突和形成髓鞘的作用，缺血損傷時大量少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，極易受炎癥因子破壞，引起白質(zhì)脫髓鞘損傷。星形膠質(zhì)細(xì)胞與血腦屏障形成和神經(jīng)元突觸形成等密切相關(guān)，急性炎癥反應(yīng)時星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子及神經(jīng)保護因子抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)；而在慢性炎癥反應(yīng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過表達(dá)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-,TNF-α）等炎癥因子誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，引起持續(xù)性神經(jīng)炎癥反應(yīng)[9]，致腦白質(zhì)神經(jīng)元損傷。

在發(fā)病機制上大腦低灌注損傷是WMLs最主要的病因。低灌注損傷可引起血管過度炎癥反應(yīng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞極性降低，內(nèi)皮生長因子上調(diào)，血腦屏障通透性增加，導(dǎo)致血管內(nèi)白蛋白外滲至血管壁間、血管周圍間隙及腦組織中，損傷神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)變性。慢性低灌注損傷時，血管內(nèi)皮長期缺血性損傷引起功能受損，腦血流調(diào)節(jié)障礙，血管彈性纖維降低、血管塌陷，加劇腦白質(zhì)損傷；亦可致血管緊張素Ⅱ增加，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌更多致炎物質(zhì)，進(jìn)一步損傷腦白質(zhì)[10]。此外，長期大腦低灌注使氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，體內(nèi)氧自由基過量蓄積，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)從而導(dǎo)致內(nèi)皮一氧化氮合酶功能障礙和血管內(nèi)皮功能障礙，觸發(fā)腦白質(zhì)損傷。

WMLs 的發(fā)病機制亦與免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞早期活化釋放大量炎癥因子，其中TNF-α和白細(xì)胞介素-1作為主要的促炎性細(xì)胞因子進(jìn)一步損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞；而星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的一氧化氮分子則會誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)白質(zhì)脫髓鞘損傷。小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞三者互相作用，共同參與炎癥反應(yīng)，致神經(jīng)軸突脫髓鞘損傷腦白質(zhì)，而慢性炎癥反應(yīng)亦可進(jìn)一步激活促炎性細(xì)胞因子，分泌炎癥因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)進(jìn)而損傷神經(jīng)元細(xì)胞及髓鞘。

2 WMLs 與血管性認(rèn)知障礙

2.1 缺血性腦血管病與腦白質(zhì)損傷 腦白質(zhì)區(qū)極易發(fā)生缺血性損害引起WMLs。缺血性腦血管病可分為急性缺血性腦血管病和慢性缺血性腦血管病。

急性缺血性腦血管病多為血管病變引起血管閉塞，代表性疾病為急性缺血性腦卒中。急性缺血性損傷時局部腦組織血流供應(yīng)障礙，血腦屏障破壞進(jìn)而損傷腦白質(zhì)，腦白質(zhì)發(fā)生脫髓鞘改變，神經(jīng)纖維脫失，皮質(zhì)區(qū)聯(lián)系纖維中斷，進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙。

慢性缺血性腦血管病代表性疾病為賓斯旺格病，是一種以腦白質(zhì)廣泛改變及血腦屏障破壞為特征的皮層下缺血性血管病[11]。賓斯旺格病的發(fā)病機制為長穿支動脈（腦白質(zhì)主供血動脈）重度粥樣硬化，致腦白質(zhì)血供下降，進(jìn)而引起腦白質(zhì)損傷或退變。具體過程為高血壓使血管管腔變窄，血流受限，致血管外壁纖維化。纖維化的血管壁刺激神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）和自由基，而MMP 可破壞血腦屏障和軸突周圍的髓鞘[12]，繼而出現(xiàn)腦白質(zhì)損傷。

2.2 出血性腦血管病與腦白質(zhì)損傷 腦出血可分為自發(fā)性腦出血及腦外傷所致的腦出血。高血壓是自發(fā)性腦出血常見的病因之一。因腦實質(zhì)內(nèi)動脈硬化，血管壁增厚變硬，血管失去彈性，膠原纖維斷裂導(dǎo)致血管破裂引起顱內(nèi)出血。自發(fā)性腦出血患者病灶處的小血管會產(chǎn)生一定病變減少腦血流量，進(jìn)而降低腦白質(zhì)深穿支小動脈的供血能力，引起腦白質(zhì)缺血損傷，腦白質(zhì)代謝減少，信息傳導(dǎo)能力減弱，患者認(rèn)知功能下降。研究顯示，腦出血患者皮質(zhì)下的白質(zhì)缺血性病變損傷程度可預(yù)測患者是否會出現(xiàn)血管性認(rèn)知障礙[13]。

腦外傷所致的腦出血多因外傷沖擊致顱內(nèi)血管破裂，進(jìn)而引起腦出血。沖擊傷可在短時間內(nèi)形成血腫，壓迫沖擊部位使腦白質(zhì)神經(jīng)纖維斷裂，減少繼發(fā)性髓鞘堿性蛋白質(zhì)表達(dá)。神經(jīng)纖維斷裂，神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)破壞，腦白質(zhì)信息傳導(dǎo)速度減慢；髓鞘堿性蛋白質(zhì)表達(dá)減少則使大量致病分子（如CD47、β淀粉樣前體蛋白等）高度表達(dá)或過度激活，加重髓鞘和腦白質(zhì)損傷；髓鞘堿性蛋白質(zhì)表達(dá)減少亦可引起所損傷部位同側(cè)皮質(zhì)總代謝率下降，皮質(zhì)功能減退，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

3 WMLs 與混合性認(rèn)知障礙

混合性認(rèn)知障礙即腦血管病合并阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）。解剖研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者可合并腦血管病病理改變（出血灶、大型梗死灶等）；而腦血管病患者中亦可見AD 病理改變（神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎性反應(yīng)等）[14]。兩者的影響順序至今未有定論，但兩者皆可伴有WMLs。

AD 的病理改變?yōu)樯窠?jīng)原纖維纏結(jié)及淀粉樣蛋白（ -amyloid protein,A ）沉積，腦血管病中的血管病變可引起血腦屏障破壞，進(jìn)而導(dǎo)致A 在腦血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集引起A 沉積[15]。不斷沉積于血管壁的A 使腦血管壁發(fā)生淀粉樣變性及血管退行性變，加重血管腔狹窄及腦血流灌注障礙。

WMLs 可能與A 沉積相互作用引起AD，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知障礙。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)WMH 導(dǎo)致AD 患者的認(rèn)知障礙與A沉積有關(guān)[16]，攜帶AD 顯性突變基因人群腦脊液中的A 水平隨著WMH 體積的增加而增加[17]。腦血管病可導(dǎo)致大腦局部缺血/缺氧造成腦白質(zhì)損傷，出現(xiàn)WMH。在AD 患者病理改變的基礎(chǔ)上，A 沉積導(dǎo)致淀粉樣斑塊形成，使腦小血管壁發(fā)生變性、硬化進(jìn)而引起腦血管病，腦局部缺血/缺氧導(dǎo)致范圍更大的WMLs，皮質(zhì)下-皮質(zhì)區(qū)域聯(lián)系纖維中斷，信息傳導(dǎo)速度減慢，影響灰質(zhì)與皮質(zhì)相聯(lián)系的大腦環(huán)路及皮質(zhì)功能，進(jìn)而加重認(rèn)知功能障礙。同理發(fā)生腦血管病變時，A 與腦血管病病理改變相互作用，不斷增加的腦白質(zhì)損傷亦加速A 沉積，使混合性認(rèn)知障礙患者癥狀加重。

4 WMLs 認(rèn)知障礙的治療及預(yù)防

目前臨床上對于WMLs 認(rèn)知障礙的防治策略主要為緩解相關(guān)臨床癥狀、管理相關(guān)危險因素及減緩已存在的病變。

藥物減緩認(rèn)知障礙相關(guān)癥狀常選用乙酰膽堿酯酶抑制劑及N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（美金剛）等藥物。乙酰膽堿酯酶抑制劑包括多奈哌齊和加蘭他敏等。多奈哌齊能提高神經(jīng)突觸間乙酰膽堿濃度，同時促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化及髓鞘再生，從而減少WMLs，改善認(rèn)知障礙。近年來多奈哌齊常與改善側(cè)支循環(huán)的丁苯酞合用，效果更甚。研究顯示，加蘭他敏與擴腦血管藥物尼麥角林合用在改善認(rèn)知功能方面療效更佳，尼麥角林可促進(jìn)腦內(nèi)乙酰膽堿合成與釋放，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善WMLs[18]。而小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑米諾環(huán)素在低灌注損傷早期應(yīng)用時可明顯減輕WMLs 及認(rèn)知功能損傷[19]。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)鹽酸氟桂利嗪能通過減輕細(xì)胞內(nèi)病理性鈣超載所致的細(xì)胞損害，改善WMLs認(rèn)知障礙[20]。

對于WMLs 認(rèn)知障礙伴高血壓的患者，鈣通道阻滯劑尼莫地平可以刺激甘油磷酰乙醇胺和磷酰膽堿合成，從而修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，減輕WMLs；亦能促進(jìn)腦部膽堿能通路暢通，減輕腦部炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知障礙[21]。而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑則能減少高血壓患者或AD 患者的WMH 總體積[22]。

對于腦出血所致的血腫，治療上可用手術(shù)微創(chuàng)清除。在藥物方面，可通過止血、糾正血小板異常聚集等阻止血腫進(jìn)一步擴大，臨床上常用抗纖溶藥物如氨基己酸、氨甲環(huán)酸等抑制纖維蛋白溶解，延緩WMLs 認(rèn)知障礙進(jìn)一步加重。

目前尚無明確的WMLs 認(rèn)知障礙預(yù)防性藥物，日常生活中可通過健康生活方式及控制危險因素來預(yù)防WMLs。其可控的危險因素為高血壓、高脂血癥、糖尿病、維生素B12缺乏等。高血壓是目前血管性認(rèn)知障礙和WMLs 認(rèn)知障礙最常見的危險因素，有學(xué)者推測長期高血壓可損傷血管壁引起血管狹窄或病理性血管改變[23]，致使腦白質(zhì)疏松引起腦白質(zhì)脫髓鞘改變，損傷神經(jīng)記憶網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)引起認(rèn)知障礙[24]，具體機制仍需進(jìn)一步研究。而在預(yù)防過程中，健康的生活方式如定期鍛煉身體、適量飲酒和戒煙等亦極其重要。

5 小結(jié)

近年來的研究發(fā)現(xiàn)WMLs與認(rèn)知障礙息息相關(guān)，WMLs的早期診斷、治療及預(yù)防愈發(fā)重要。WMLs 的發(fā)病機制目前尚不明確，但腦白質(zhì)的損傷程度能通過影像學(xué)改變進(jìn)行判斷。對腦血管病患者進(jìn)行預(yù)防性治療，建立有效的治療系統(tǒng)，能緩解認(rèn)知障礙疾病進(jìn)展。現(xiàn)階段已提出腦缺血后全腦保護，即在腦缺血發(fā)生后不僅要保護神經(jīng)元核周體，還要保護神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和軸突；不僅要保護灰質(zhì)還要保護白質(zhì)。