老年人結(jié)直腸息肉的相關(guān)危險(xiǎn)因素、內(nèi)鏡及病理特征

張學(xué)云，鄭松柏

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院，上海200040

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC) 是常見(jiàn)消化系統(tǒng)腫瘤之一，2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示：全球CRC 的發(fā)病率及死亡率分列第三位和第二位[1]。結(jié)直腸息肉是位于結(jié)直腸內(nèi)的隆起性病變，年齡作為結(jié)直腸息肉的相關(guān)危險(xiǎn)因素一直備受關(guān)注。正確認(rèn)識(shí)、了解老年人結(jié)直腸息肉的特點(diǎn)對(duì)老年人結(jié)直腸息肉及CRC 的防治具有重要意義。本文結(jié)合老年人結(jié)直腸息肉的相關(guān)危險(xiǎn)因素、內(nèi)鏡表現(xiàn)及病理特征就此進(jìn)行綜述。

1 老年人結(jié)直腸息肉的相關(guān)危險(xiǎn)因素

1.1 吸煙吸煙是CRC 和結(jié)直腸息肉的主要危險(xiǎn)因素。結(jié)直腸息肉發(fā)病率的增加不僅與吸煙強(qiáng)度呈正相關(guān)，而且與吸煙時(shí)間有劑量反應(yīng)關(guān)系，超過(guò)20年的吸煙時(shí)間與遠(yuǎn)端息肉，鋸齒狀息肉及腺瘤性息肉的發(fā)生密切相關(guān)[2]。老年結(jié)直腸息肉患者一般多有吸煙史，Lee 等[3]關(guān)于腸息肉發(fā)病因素的研究發(fā)現(xiàn)，既往有吸煙史的中老年人結(jié)直腸息肉患病率較高，其中吸煙的老年人結(jié)直腸息肉患病率約為不吸煙老年人的3.104 倍(95%CI:2.104～4.579)。煙草中含有尼古丁、苯并芘等致癌化學(xué)物質(zhì)，它們可促進(jìn)腸道粘膜炎癥發(fā)生及相關(guān)癌基因如APC、KARS、P53 突變，導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤(colorectal adenoma) 的發(fā)生，亦有研究發(fā)現(xiàn)吸煙可增加微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和CpG 島甲基化，引發(fā)鋸齒狀息肉癌變[4]。

1.2 飲酒飲酒，尤其是大量飲酒與結(jié)直腸息肉的發(fā)生相關(guān)。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，每天飲酒超過(guò)30 g 的女性遠(yuǎn)端結(jié)腸及直腸息肉的發(fā)病率比少量飲酒的女性高出1.8 倍[5]。Bailie等[6]研究的相關(guān)薈萃分析顯示，與少量飲酒者相比，大量飲酒者結(jié)直腸鋸齒狀息肉的發(fā)病率增長(zhǎng)了約33%。涉及老年人結(jié)直腸息肉與飲酒關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，大量飲酒的老年人結(jié)直腸息肉患病率約為少量飲酒的老年人的1.16 倍(95%CI:0.441～3.069)[3]。飲酒引起結(jié)直腸息肉的機(jī)制目前尚不清楚，有研究顯示酒精可降低體內(nèi)葉酸水平，引起DNA 甲基化異常，此外酒精可抑制腫瘤免疫監(jiān)視，延遲DNA 修復(fù)，從而引起結(jié)直腸息肉的發(fā)生[7]。

1.3 肥胖(obesity) 近年來(lái)，許多研究發(fā)現(xiàn)，肥胖可增加結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)外衡量肥胖的指標(biāo)包括體重指數(shù)(BMI) 和腰圍。黎健等[8]涉及1 410 例老年人的研究分析發(fā)現(xiàn)，BMI (OR=4.107，95%CI:3.022～5.50) 增加了老年結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，相關(guān)研究顯示，腰圍超過(guò)90 cm 的老年患者的結(jié)直腸息肉患病率是腰圍少于90 cm 老年患者的1.451 倍(95%CI:1.220～1.700)[3]。Dore等[9]研究結(jié)直腸腺瘤與肥胖的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，肥胖(OR=1.780,95%CI:1.260～2.515) 與進(jìn)展期腺瘤(advanced adenoma) 的發(fā)生顯著相關(guān)。肥胖多合并胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，引起高胰島素血癥(hyperinsulinemia)，使得結(jié)直腸上皮細(xì)胞增殖分裂，誘導(dǎo)癌變[10]；肥胖患者的脂肪組織過(guò)度分泌白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 等炎癥因子，誘發(fā)產(chǎn)生全身低度炎癥狀態(tài)，參與激活致CRC 轉(zhuǎn)錄途徑，引起結(jié)直腸腺瘤及CRC 的發(fā)生[11]。

1.4 糖尿病(diabetes mellitus) 糖尿病與結(jié)直腸息肉的發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)納入11 193 例患者的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腺瘤性息肉的患病率為非糖尿病患者的1.45 倍，而糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與腺瘤性息肉之間卻沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)[12]。Kort 等[13]涉及3 654 例患者的研究顯示，糖尿病患者結(jié)直腸近端腺瘤(PR=1.37，95%CI:1.16～1.62)、多發(fā)腺瘤(PR=1.37,95%CI:1.00～1.86)的患病率比非糖尿病患者高。趙君寧等[14]涉及結(jié)直腸腺瘤的相關(guān)危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病(OR=1.998，95%CI:1.086～3.679) 可增加中老年人結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者多合并IR，引起高胰島素血癥，胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (IGF-1) 和其相應(yīng)受體結(jié)合，使得腸上皮細(xì)胞增殖分化，形成結(jié)直腸息肉[15]。此外糖尿病引起的自主神經(jīng)功能紊亂使得腸蠕動(dòng)減慢、排空延遲，擾亂腸道內(nèi)環(huán)境，亦可促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)生[16]。

1.5 高血脂高脂血癥（hyperlipoidemia）是結(jié)直腸息肉的潛在危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，甘油三脂(TG) 和低密度脂蛋白(LDL-C) 升高是結(jié)腸息肉發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(TG>0.96mmol/L,OR=2.64,95%CI:1.20～5.84;LDL-C>3.05mmol/L,OR=2.89,95%CI:1.29～6.39)[17]。國(guó)內(nèi)老年患者腸息肉危險(xiǎn)因素相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥 (OR= 5.491，95%CI:4.057～7.433）與老年人結(jié)直腸息肉的發(fā)生相關(guān)[8]。血脂異?？烧T導(dǎo)炎性細(xì)胞因子如IL-6,TNF-α的產(chǎn)生，降低抗炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-10 (IL-10) 的產(chǎn)生，這些變化產(chǎn)生利于息肉形成的微環(huán)境[18]。此外，高脂飲食可增加腸道次級(jí)膽汁酸濃度，激活-蛋白激酶C (PKC )，使結(jié)直腸上皮細(xì)胞異常增殖，引起結(jié)直腸息肉的發(fā)生[19]。

1.6 膽囊疾病 在臨床中，膽囊疾病常與結(jié)直腸息肉同時(shí)存在。1 項(xiàng)涉及7 066 例膽囊疾病患者的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，膽囊息肉(gallbladder polyp) (OR=1.560，95%CI:1.204～2.019)和膽囊結(jié)石(cholecystolithiasis) (OR=1.465,95%CI:1.081

～1.984) 均可增加男性結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。此外1 項(xiàng)涉及1 125 例老年人結(jié)直腸息肉與膽囊切除術(shù)關(guān)系研究顯示，膽囊切除術(shù)(cholecystectomy) 是老年人結(jié)直腸息肉患病危險(xiǎn)因素(OR=1.876，95%CI:1.118～3.146)[21]。有研究報(bào)道，膽囊切除增加了結(jié)直腸息肉的發(fā)病率，主要是因?yàn)槟懩仪谐?，膽汁肝腸循環(huán)(enterohepatic circulation) 增加，使得次級(jí)膽汁酸生成增加，其在腸腔內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存在，引起腸道炎癥，繼而導(dǎo)致腸息肉的發(fā)生，逐步進(jìn)展引起CRC[22]。

1.7 高尿酸 根據(jù)現(xiàn)有研究，高尿酸與結(jié)直腸息肉的發(fā)生有一定關(guān)系。國(guó)外一項(xiàng)涉及1 471 例結(jié)直腸息肉患者的研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥（hyperuricemia) 與結(jié)直腸息肉的發(fā)生顯著相關(guān)(=0.0007)[23]。近期魯明等[24]相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸(OR=1.540,95%CI:1.205～7.035) 會(huì)增加中老年人結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血尿酸升高引起結(jié)直腸息肉可能的機(jī)制是血尿酸可誘發(fā)腸道炎癥，引起腸黏膜損傷；此外，血尿酸亦可誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用，最終導(dǎo)致結(jié)直腸息肉的發(fā)生[25]。

1.8 高血壓(hypertension) 目前國(guó)內(nèi)外涉及結(jié)直腸息肉與高血壓關(guān)系的研究較少，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)高血壓可作為老年人結(jié)直腸息肉發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=3.093,95%CI:2.286～4.18)[8]。然而，Watanabe 等[26]關(guān)于高血壓治療與結(jié)直腸息肉的關(guān)系研究顯示，結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)與降壓藥的使用密切相關(guān)。還有部分研究認(rèn)為高血壓與結(jié)直腸腺瘤無(wú)明顯關(guān)系。因此，高血壓作為老年人結(jié)直腸息肉的危險(xiǎn)因素尚存爭(zhēng)議，需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證明詮釋。

1.9年齡年齡與結(jié)直腸息肉的發(fā)生密切相關(guān)，國(guó)外1 項(xiàng)涉及327 785 例腸鏡檢查結(jié)果相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸息肉的發(fā)病率隨年齡的增加而升高[27]。張羽等[28]關(guān)于結(jié)直腸息肉特征研究顯示>60 歲結(jié)直腸息肉患者(725/1 595) 明顯高于較≤40 歲患者(78/1 595)。老年患者隨著年齡的增長(zhǎng)，其生理機(jī)能減退、免疫力降低、腸道黏膜容易發(fā)生炎癥，且老年患者多合并糖尿病、高脂血癥，高血壓等慢性疾病，最終共同引起結(jié)直腸息肉的發(fā)生[29]。

2 老年人結(jié)直腸息肉的內(nèi)鏡下特征

2.1 息肉分布 國(guó)內(nèi)相關(guān)病例對(duì)照研究顯示，老年患者與青年患者結(jié)直腸息肉均好發(fā)于乙狀結(jié)腸及直腸，但老年患者升結(jié)腸息肉的患病率較中青年患者高[30]。國(guó)外1 項(xiàng)涉及13 881 例超過(guò)50 歲的結(jié)直腸息肉患者的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)一半的患者結(jié)直腸息肉分布于升結(jié)腸和橫結(jié)腸(n=8 095,58.3%)[31]?？梢?jiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，右半結(jié)直腸息肉發(fā)病率逐步升高，因此對(duì)于老年患者需重視右半結(jié)腸的內(nèi)鏡檢查。2.2 息肉大小老年人結(jié)直腸息肉直徑多<1 cm。但隨著年齡的增長(zhǎng)，>1 cm 的結(jié)直腸息肉檢出率增加，且隨著息肉直徑增大，息肉癌變率呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)。先前相關(guān)研究顯示直徑>2 cm 的腺瘤癌變率約50%左右[32]。這表明結(jié)直腸息肉癌變與息肉大小存在一定關(guān)系，老年患者行內(nèi)鏡檢查，發(fā)現(xiàn)直徑>1 cm 的結(jié)直腸息肉應(yīng)積極處理，且應(yīng)定期復(fù)查，以預(yù)防息肉癌變發(fā)生。

2.3 息肉數(shù)量 結(jié)直腸息肉根據(jù)數(shù)量可分為單發(fā)性息肉和多發(fā)性息肉，其中單發(fā)性息肉較為常見(jiàn)，而多發(fā)性息肉隨著年齡增長(zhǎng)而增加，且男性多發(fā)性息肉的患病率較女性高[31]。張新星等[33]關(guān)于老年結(jié)直腸腺瘤特征的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，老年患者多發(fā)性結(jié)直腸腺瘤患病率比中青年患者高。因此，老年結(jié)直腸息肉患者行內(nèi)鏡檢查時(shí)，需仔細(xì)檢查，避免多發(fā)性息肉的漏診。

2.4 息肉形態(tài) 結(jié)直腸息肉形態(tài)一般分為有蒂型、亞蒂型及無(wú)蒂型(廣基型)，國(guó)外相關(guān)回顧性研究顯示，結(jié)直腸息肉的形態(tài)主要為無(wú)蒂型[34]。吳柳拉[35]關(guān)于腸息肉內(nèi)鏡表現(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)，各年齡段結(jié)直腸息肉形態(tài)無(wú)明顯差異。腸息肉惡變與形態(tài)有一定關(guān)系，基地寬，糜爛出血，分葉狀易發(fā)生癌變。故老年人結(jié)直腸息肉如具有上述形態(tài)表現(xiàn)應(yīng)積極行內(nèi)鏡下治療。

3 老年人結(jié)直腸息肉的病理特征

結(jié)直腸息肉主要包括炎癥性息肉及腺瘤性息肉，其中結(jié)直腸腺瘤性息肉約占70%～80%[36]，被視為CRC 的癌前病變(precancerous lesion)。約85%的CRC 是由腺瘤進(jìn)展而來(lái)[37]。故早發(fā)現(xiàn)、早治療有助于預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生。老年患者腸息肉病理特征相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腺瘤性息肉(n=8 305)為老年結(jié)直腸息肉患者最常見(jiàn)病理表現(xiàn)，其次是增生性息肉(n=4 600)，其中老年男性腺瘤性息肉發(fā)病率較老年女性高，而單發(fā)增生性息肉多見(jiàn)于老年女性[31]。

腺瘤性息肉可分為進(jìn)展期腺瘤和非進(jìn)展期腺瘤，進(jìn)展期腺瘤具有以下特征：(1) 直徑≥1 cm；(2) 含有管狀或絨毛狀成分；(3) 伴高度異型增生(dysplasia)。Joseph 等[38]關(guān)于中青年患者與老年人患者結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)研究發(fā)現(xiàn)：≥60 歲的患者進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病率(803/5 813，13.8%) 高于其他年齡組(50～59 歲：658/5 238，12.6%；40～49 歲:118/1063，11.1%；<40 歲：19/266，7.1%)。老年結(jié)直腸腺瘤患者作為結(jié)直腸癌的高危人群有年齡大、息肉大、腺瘤絨毛成分高等特點(diǎn)。王晶等涉及2 942 例結(jié)直腸息肉的相關(guān)研究顯示：≥60 歲的患者結(jié)直腸息肉癌變率最高(363/1 205，30.1%)[39]?？梢?jiàn)老年患者進(jìn)展期腺瘤及癌變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均較中青年患者高，如老年結(jié)直腸息肉患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)符合進(jìn)展性腺瘤的特點(diǎn)(直徑≥1 cm)，需積極干預(yù)治療。

4 總結(jié)

綜上所述，老年患者結(jié)直腸息肉的發(fā)生發(fā)展與吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病、高血脂、高尿酸、膽囊息肉、高血壓等有一定關(guān)系，控制這些危險(xiǎn)因素，可以降低結(jié)直腸息肉的發(fā)生率。老年人是結(jié)直腸息肉的高發(fā)人群，結(jié)直腸息肉主要分布于左半結(jié)腸(直腸，乙狀結(jié)腸)，息肉直徑多<1cm，以小息肉為主，但隨著年齡增長(zhǎng)，右半結(jié)腸息肉發(fā)病率逐步升高，>1 cm 的息肉檢出率增加，結(jié)直腸息肉的數(shù)量增多；老年結(jié)直腸息肉絕大多數(shù)為腺瘤性息肉，而且進(jìn)展期腺瘤及癌變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均較中青年患者高。因此，老年人應(yīng)定期進(jìn)行內(nèi)鏡結(jié)直腸息肉篩查，并推薦做全結(jié)腸鏡檢查，對(duì)發(fā)現(xiàn)的息肉按規(guī)范予以切除[36]，以達(dá)到早診斷、早治療結(jié)直腸息肉并預(yù)防CRC 發(fā)生的目的。