肝移植術(shù)后早期肝功能不全危險因素及防治的研究進(jìn)展

韓玉珍，王延慶綜述，黃立鋒審校

0 引 言

肝移植是目前治療終末期肝衰竭的唯一有效方法，在當(dāng)前移植肝嚴(yán)重短缺的情況下，等待肝移植的患者也日趨增多。隨著肝移植手術(shù)技巧的不斷進(jìn)步，對終末期肝病患者進(jìn)行肝移植有著重要的臨床意義，但由于移植術(shù)后患者體內(nèi)諸多劇烈的病理生理學(xué)變化，導(dǎo)致肝移植早期并發(fā)癥的發(fā)生率居高不下，其中早期肝功能不全(early allograft dysfunction，EAD)仍是肝移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。EAD與患者ICU停留時間明顯呈正相關(guān)，少數(shù)患者可逐漸進(jìn)展為原發(fā)性移植肝無功能，這是原位肝移植術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，需再次行肝移植，臨床死亡率極高。因此，早期預(yù)防肝移植術(shù)后移植肝功能障礙的發(fā)生、發(fā)展就至關(guān)重要。近年來，關(guān)于引起EAD危險因素的相關(guān)研究較多，本文就近期與EAD定義、病理生理機制、危險因素及預(yù)防措施相關(guān)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 早期肝功能不全的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

早期肝功能不全定義為：肝移植術(shù)后早期處于邊緣功能的移植肝。原發(fā)性移植肝無功能定義為：移植后7天內(nèi)患者需要重新行肝移植或死亡[1]。不同單位對于早期移植物功能不全有著不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Nanashima等[2]將術(shù)后72 h內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)>1500 U/L診斷為初期肝功能不良(initial poor graft function, IPGF)。Chui等[3]將早期肝功能不全簡稱為初期移植物功能障礙(primary graft dysfunction, PGD)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：術(shù)后24 h內(nèi)ALT和(或)AST >2000 U/L。Olthoff等[4]將早期肝功能不全簡稱為EAD，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①術(shù)后第7天總膽紅素水平≥10 mg/dL；②術(shù)后第7天INR≥1.6；③術(shù)后7天內(nèi)ALT和(或)AST≥2000 U/L。符合以上任一標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為EAD，目前該診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用最為廣泛。

除以上診斷標(biāo)準(zhǔn)外，還有許多其他不同的標(biāo)準(zhǔn)。Olthoff的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適用于所有肝移植患者，目前在臨床也尚未達(dá)成統(tǒng)一意見。Kris等[5]對此做了專門研究，發(fā)現(xiàn)對于接受腦死亡供體的同種異體移植患者，該標(biāo)準(zhǔn)可有效預(yù)測患者及移植物的預(yù)后，但此標(biāo)準(zhǔn)卻不適用于接受心臟死亡供體的同種異體移植患者預(yù)后的預(yù)測，進(jìn)一步的結(jié)論尚需更多的臨床研究證實[6]。Ramona等[7]進(jìn)一步完善了EAD的相關(guān)定義，指出臨床實踐中需要更高水平的AST/ALT截斷值來預(yù)測患者或移植物的預(yù)后。

2 早期肝功能不全的病理生理機制

引起早期肝功能不全的病理生理機制比較復(fù)雜，主要包括供肝保存不良及缺血再灌注損傷等。近年來，研究人員針對肝缺血再灌注損傷的分子機制進(jìn)行了大量研究。結(jié)果表明，肝缺血再灌注損傷主要與肝細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度有關(guān)[8]，具體機制包括細(xì)胞內(nèi)環(huán)境破壞、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、細(xì)胞凋亡等，而再灌注損傷過程主要是內(nèi)皮細(xì)胞及Kupffer細(xì)胞被激活，進(jìn)而釋放大量炎癥介質(zhì)，這兩個過程都是機體免疫級聯(lián)反應(yīng)的體現(xiàn)。嗜中性粒細(xì)胞是參與缺血再灌注損傷過程最主要的炎癥介質(zhì)[9]，中性粒細(xì)胞的大量聚集會堵塞毛細(xì)血管，從而導(dǎo)致肝血管的血流受阻；同時，劇烈的炎癥反應(yīng)可刺激中性粒細(xì)胞釋放大量氧自由基，從而影響移植肝再灌注過程并加重肝損傷程度。有研究表明，在供體低溫冷保存時期，可導(dǎo)致移植物ATP大量消耗及某些代謝產(chǎn)物過度堆積，術(shù)中再灌注后移植肝再次暴露于含氧血液中，將會釋放大量的活性氧簇，這是發(fā)生肝細(xì)胞損傷的基礎(chǔ)[10]。因此，預(yù)防肝缺血再灌注損傷可有效預(yù)防EAD的發(fā)生。

研究表明，包括一氧化氮(NO)在內(nèi)的體內(nèi)多種不同介質(zhì)參與了缺血再灌注損傷所致肝損傷的發(fā)病機制。NO可調(diào)節(jié)脈管系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞的流動和粘附，也可調(diào)節(jié)肝實質(zhì)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)。此外，研究人員在發(fā)生排異反應(yīng)的肝細(xì)胞和浸潤的炎癥細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有NO的產(chǎn)生，且NO的分泌水平與排異反應(yīng)的強度有關(guān)，接受抗排異反應(yīng)治療后病人NO水平明顯降低。

除此之外，還有許多理化因素可導(dǎo)致EAD，例如，供體高鈉血癥可使肝細(xì)胞外處于高滲狀態(tài)，繼而使肝細(xì)胞發(fā)生損傷，但其確切機制尚未完全闡明。

3 早期肝功能恢復(fù)不良的危險因素

3.1 術(shù)前因素

3.1.1 供體因素供體的轉(zhuǎn)氨酶(AST或ALT)水平可反應(yīng)供肝肝細(xì)胞壞死程度及對缺氧的耐受能力。研究表明，供體ALT水平是EAD的獨立危險因素，但由于大部分受體術(shù)前轉(zhuǎn)氨酶水平偏高，因此供體轉(zhuǎn)氨酶水平不是肝移植術(shù)后EAD發(fā)生的有效預(yù)測因素[11]。此外，供體的性別、年齡及體重指數(shù)也是促進(jìn)EAD形成的危險因素。迄今為止，尚無明確關(guān)于供體年齡及體重指數(shù)的限定。Bastos-neves等[12]研究認(rèn)為，供體為男性、年齡>50歲、BMI>29以及供體血清鈉 >157 mmol/L均是促進(jìn)EAD發(fā)生的危險因素。有學(xué)者認(rèn)為，供體血培養(yǎng)陽性可能會影響移植物存活率，但與患者的總體存活率無明顯相關(guān)性[13]。

3.1.2受體因素根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，受者的年齡、性別、種族、術(shù)前C反應(yīng)蛋白水平、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、MELD評分、Child-Phug評分、國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)等因素，與同種異體肝移植術(shù)后移植肝及患者的存活率緊密相關(guān)[14,15]。有報道稱受體年齡≥55歲與患者術(shù)后病死率有關(guān)[16]，但與EAD無明顯相關(guān)性。有趣的是，供體為男性是促進(jìn)EAD發(fā)生的獨立危險因素，但受體為男性則是EAD發(fā)生的保護性因素[12]。Derbisz等[16]研究結(jié)果顯示，受體術(shù)前中性粒細(xì)胞水平升高可作為同種異體肝移植術(shù)后EAD發(fā)生有價值的預(yù)測指標(biāo)。

3.1.3供肝因素供肝冷缺血時間、復(fù)溫?zé)崛毖獣r間(rewarming ischemic time, RWIT)是目前公認(rèn)的EAD發(fā)生的獨立危險因素。冷缺血時間每增加1 h，移植肝功能障礙發(fā)生幾率就會相應(yīng)增加，并且與受體死亡率密切相關(guān)，可延長受體移植后住院時間，但并不增加膽道并發(fā)癥發(fā)生率[17-18]；而RWIT>25 min將會使移植物存活率降低的風(fēng)險明顯增加[19]。除此之外，供肝大泡性脂肪變性也是促進(jìn)EAD發(fā)生的獨立危險因素[20]。由于供肝質(zhì)量與受者預(yù)后密切相關(guān)，近來研究多傾向于供肝相關(guān)預(yù)測因素研究，包括供肝代謝組學(xué)[21]、供肝細(xì)胞凋亡指數(shù)[22]及供肝保存液中microRNA-122水平[23]等。另外，由于器官供需問題，可使用供體有限，因此移植中心擴大供體標(biāo)準(zhǔn)，增加了邊緣供體的使用，與EAD發(fā)生率的增加也密切相關(guān)。Feng等[24]提出供體風(fēng)險指數(shù)，用來評估移植前供肝質(zhì)量及預(yù)測移植物預(yù)后，由于其計算過程極其復(fù)雜，且評估準(zhǔn)確性較差，近年來，吲哚青綠清除率評估移植前肝臟質(zhì)量遂逐漸成為研究熱點，被認(rèn)為是有價值的研究方向[25]。

3.2術(shù)中因素術(shù)中再灌注后綜合征概念，最早由Aggarwal等[26]提出，被定義為再灌注5 min內(nèi)平均動脈壓低于基線值30%以上至少1 min，可反映再灌注后受者的血流動力學(xué)情況，被證明是EAD的獨立風(fēng)險因素[16]。目前關(guān)于再灌注后綜合征相關(guān)的病理生理學(xué)機制尚缺乏相應(yīng)研究，相關(guān)預(yù)防策略可能會減少EAD的發(fā)生[27-28]。還有研究表明，無肝期、下腔靜脈阻斷時間、手術(shù)持續(xù)時間、術(shù)中輸注紅細(xì)胞量也是EAD發(fā)生的獨立危險因素[29]。通常認(rèn)為，動脈血乳酸值反應(yīng)組織低灌注及損傷程度，因此肝移植手術(shù)末期動脈血乳酸值≥5 mmol/L是EAD發(fā)生的有效預(yù)測指標(biāo)[30]。

3.3術(shù)后因素術(shù)后患者AST與ALT的水平，是臨床公認(rèn)的可預(yù)測移植物功能及患者預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記物。移植物抗宿主病或免疫排斥反應(yīng)可延緩肝功能的恢復(fù)[31]，此外，術(shù)后血小板計數(shù)低、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值[32]、術(shù)后肝動脈阻力指數(shù)>0.68及術(shù)前肝腎綜合征[33]，均為EAD發(fā)生的獨立危險因素。Song等[33]對260例肝移植患者做了傾向性評分分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶γ-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶之比是可有效預(yù)測EAD的指標(biāo)。有關(guān)術(shù)后與EAD發(fā)生相關(guān)的預(yù)測因素較少，需結(jié)合臨床及實驗室檢查進(jìn)一步研究歸納。

4 預(yù)測移植物功能的風(fēng)險評估模型

現(xiàn)有關(guān)于移植物功能的風(fēng)險評估模型主要包括：Olthoff標(biāo)準(zhǔn)、MEAF評分及L-GrAFT評分，不同學(xué)者對于Olthoff標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測EAD以及移植物及患者存活率缺乏一致性。Pareja等[35]開發(fā)了一個評估早期移植肝功能的MEAF評分模型，主要根據(jù)術(shù)后3天內(nèi)最高ALT、INR及總膽紅素計算，評分從0到10，評分越高，預(yù)后越差，其主要優(yōu)勢在于可連續(xù)性的評估EAD的嚴(yán)重性。Agopian等[36]建立了肝移植術(shù)后移植失敗的個體化風(fēng)險評估模型，L-GrAFT風(fēng)險評分可對LT術(shù)后3個月的移植失敗率進(jìn)行高度準(zhǔn)確的個性化風(fēng)險評估，該評分模型較EAD定義及MEAF評分能更準(zhǔn)確的反映移植物功能的變化，并首次將低血小板計數(shù)作為評分項目之一，但由于其復(fù)雜性難以在臨床中推廣應(yīng)用。

5 EAD的防治進(jìn)展

近年來關(guān)于EAD的防治進(jìn)展主要集中在預(yù)防缺血再灌注損傷方面，因此，許多專家對于移植前肝臟處理做了相應(yīng)研究，主要研究方向集中在肝臟保存方式、術(shù)前干預(yù)及肝缺血后處理措施等方面。另外，預(yù)防術(shù)中再灌注綜合征發(fā)生以及術(shù)后激素及免疫抑制劑的應(yīng)用也能減少EAD的發(fā)生。

對于肝保存方式，有學(xué)者認(rèn)為接受常溫機體灌注移植肝的患者，術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶的峰值及EAD的發(fā)生率會顯著降低，并且可抑制IRI炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝再生[37]，但術(shù)后膽道并發(fā)癥與接受冷保存方法組相比無顯著差異。術(shù)前干預(yù)主要包括藥理干預(yù)及缺血預(yù)處理，藥物干預(yù)有甲狀腺激素、一氧化氮、前列腺素E1、聚乙二醇等[38-40]，可對肝缺血再灌注損傷起到一定的保護作用，但考慮到藥物相關(guān)性副作用及其毒性作用，尚未將其大規(guī)模應(yīng)用于臨床。Radojkovic等[38]研究表明，肝臟缺血預(yù)處理與藥理干預(yù)(門靜脈注射腺苷及前列腺素E1)相比，對肝細(xì)胞的缺血再灌注損傷更具保護作用。由于持久再灌注對肝形成的不可避免的損傷，許多研究人員重點研究了關(guān)于肝缺血后處理的方法，也就是在再灌注早期進(jìn)行短暫間歇預(yù)灌注后再持久灌注，可使肝內(nèi)源性保護物質(zhì)存留時間更久，從而達(dá)到減輕肝細(xì)胞損傷的目的[41]。最新研究表明，缺血15 min后進(jìn)行迷走神經(jīng)刺激30 min，可以明顯減輕肝臟缺血再灌注損傷[42]。關(guān)于肝臟缺血再灌注損傷的防治措施，還需更進(jìn)一步的臨床研究，對其相關(guān)程序進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以期更早應(yīng)用于臨床治療。

6 結(jié) 語

目前EAD仍然是同種異體肝移植術(shù)后最主要的并發(fā)癥之一，也是目前肝移植臨床研究面臨的主要問題，EAD的發(fā)生與許多因素有關(guān)。近年來，由于肝移植供肝標(biāo)準(zhǔn)的擴展，肝移植術(shù)后移植物及患者生存率也相應(yīng)有所下降。因此，目前有關(guān)EAD的危險因素研究主要集中在供肝方面，而對于術(shù)后引起EAD的相關(guān)生物指標(biāo)研究尚顯不足。肝移植術(shù)后仍有許多潛在危險因素會影響患者及移植物的生存及預(yù)后，需結(jié)合更大規(guī)模臨床實踐及基礎(chǔ)研究加以證實。