高海拔地區(qū)阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哂倚氖襮功能評估及持續(xù)氣道正壓通氣治療的影響

楊惠 曾芳 李彪

作者單位：廣東省廣州市紅十字會醫(yī)院，暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院，廣東省廣州市應(yīng)急醫(yī)院心血管內(nèi)科（510220）

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是睡眠呼吸障礙的一種常見臨床表現(xiàn)，其特征是睡眠期間周期性上呼吸道阻塞、睡眠中反復(fù)醒來和過度嗜睡［1］。OSAS 患者常伴有右心室（RV）重構(gòu)，呼吸暫停/呼吸不足引起的肺動脈收縮壓（sPAP）升高和缺氧?氧化應(yīng)激可能與此相關(guān)，但其確切病理生理機(jī)制尚不清楚。缺氧可導(dǎo)致肺動脈壓力和肺血管阻力增加，進(jìn)而導(dǎo)致RV 的適應(yīng)性變化。心臟磁共振（cMRI）是測量右心室容積和射血分?jǐn)?shù)的標(biāo)準(zhǔn)手段。研究證實(shí)，RT?3DE 測量的右心室容積和射血分?jǐn)?shù)與cMRI 測量的結(jié)果具有良好的相關(guān)性［2］。心臟生物標(biāo)志物血清如C反應(yīng)蛋白（CRP）、N 端B 型利鈉肽原（NT?pro BNP）和心肌肌鈣蛋白T（cTnT）在OSAS 患者中有明顯改變［3］。但其在高海拔地區(qū)OSAS 患者中的變化仍未可知。本研究探討CPAP 對OSAS 患者RV 結(jié)構(gòu)和功能參數(shù)及心臟生物標(biāo)志物水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料（1）入選標(biāo)準(zhǔn)：出生在蘭州（海拔1500-3000 米）；入選前在較低或更高海拔地區(qū)居住的時間≤6 個月；符合OSAS 診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性肺部疾病、充血性心力衰竭、心肌病、心肌梗死史，中重度瓣膜性心臟病、心房顫動。2018 年9 月?2019 年8 月在甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的OSAS 患者71 例，健康受試者來自甘肅省人民醫(yī)院體檢中心的31 例健康體檢者。

1.2 方法（1）多導(dǎo)睡眠圖：受試者在入院后24h 內(nèi)進(jìn)行整晚的多導(dǎo)睡眠圖記錄（ALICE5，上海涵飛醫(yī)療器械有限公司）。對45 名OSAS 患者進(jìn)行了CPAP 治療（DS500，飛利浦），并完成RT?3DE 和2D?STE 的分析研究。接受CPAP 治療的患者遵醫(yī)囑指示每晚使用CPAP 設(shè)備至少6 個月，并在最后一次夜間CPAP 治療后的第2 天復(fù)查超聲心動圖。（2）超聲心動圖：受試者在入選后24h 內(nèi)完成超聲心動圖檢查（EPIQ 7C，飛利浦）。所有參數(shù)均測量3 次，取平均值。檢查由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟病專家進(jìn)行，受試者的具體病情對他們保密。在心尖四腔切面測量RV 直徑、右心房容積（RAV）、右心房容積指數(shù)（RAVI）；使用脈沖多普勒記錄早期舒張期（E）和心房（A）峰值速度（m/s）和三尖瓣小葉尖端的E/A 比值；三尖瓣環(huán)橫向脈沖組織多普勒用于測量收縮壓（S'）、舒張?jiān)缙冢╡'）和心房（a'）速度（均以cm/s 為單位）及E/e' 比率。肺血管阻力的計(jì)算公式為：肺血管阻力=三尖瓣反流峰值速度/RVOT?VTI×10+0.163。使用斑點(diǎn)追蹤分析RV 整體縱向應(yīng)變（RV GLS）、游離橫向縱向應(yīng)變（RV LLS）和室間隔縱向應(yīng)變（RV SLS）。在四腔視圖中測量RV 游離壁的峰值收縮縱向應(yīng)變，右心室分為6 段：自由壁3 段，中中隔3 段。（3）心臟生物標(biāo)志物：受試者在入選時采全血10 ml，并儲存于-80℃冰箱中備用于心臟生物標(biāo)志物測定，OASA 患者在接受CPAP 治療后再次采全血10 ml 并儲存于-80℃冰箱備用于心臟標(biāo)志物測定。使用乳膠凝集免疫測定法測定受試者血清CRP 水平（Mitsubishi Kagaku Yatoron，東京，日本）。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（Elecsys ProBNP，羅氏）測定受試者血清NT?proBNP 水平。采用第三代羅氏Elecsys 檢測方法檢測受試者血清cTnT 水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0 軟件軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量的數(shù)據(jù)以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)和四分位間距表示，分類變量以頻率和百分比表示。對于正態(tài)分布參數(shù)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；對于非正態(tài)分布參數(shù)，采用u檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對于涉及分類變量的比較，使用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率檢驗(yàn)。采用線性回歸分析評估呼吸暫停/呼吸不足指數(shù)（AHI）與臨床變量的相關(guān)性，算得r值。以P值＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般情況比較本研究共招募了102 例，其中男52 例，女性49 例；平均年齡為48.0±7.8 歲。OSAS 組71 例，年齡、性別相匹配的31 例健康受試者為對照組。兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)/臨床變量如年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）無顯著性差異（P＞0.05）；但OSAS 患者的體重指數(shù)（BMI）、AHI 明顯高于對照組，最低動脈血氧飽和度（SaO2）和SaO2＜90%時間顯著低于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組的超聲心動圖指標(biāo)比較兩組間右心室的三個直徑無顯著差異（P＞0.05），OSAS 組的RVAI、sPAP 和肺血管阻力（PVR）明顯高于對照組（P＜0.05）。OSAS 組高sPAP降低為sPAP≥40 mmHg，對照組30%和OSAS 組48%的患者均存在。兩組間的高sPAP 比例有顯著的差異（P＜0.05）。TAPSE、E/A 比、Sa 速度、E/e'值和RVOT?VTI 無明顯差異（P＞0.05）。OSAS 組RVGLS、RVLLS、RVSLS、RVEF、RVEDV、RVESV、RVEDVI 和RVESVI 均明顯低于對照組（P＜0.05）。根據(jù)sPAP 細(xì)分OSAS 患者，34 例SPAP≥40 mmHg 患者的RVGLS和RVLLS低于37例SPAP＜40 mmHg患者。

2.3 兩組的生物標(biāo)志物比較兩組間的NT?proBNP 和cTnT 均無明顯差異（P＞0.05），OSAS 組的血清CRP 值明顯高于對照組（P＜0.05）。CPAP 治療后6 個月，CRP 水平明顯低于治療前（P＜0.05）。

2.4 CPAP治療六個月后的指標(biāo)變化（1）sPAP 降低、高sPAP 和PRV 的患者比例下降；（2）RVAI、RVEDV、RVESV、RVEDVI 和RVESVI 減少；（3）RVGLS、RVLLS 和RVEF 增加；（4）AHI 下降和SaO2＜90%的時間縮短；（5）最小SaO2升高。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，OSAS 患者的sPAP（42.7 ± 8.4 mmHg）和肺血管阻力（PVR，1.9±0.3 Woods）顯著高于同地區(qū)的健康受試者。不僅證實(shí)了RV GLS 和RV LLS 的降低，而且還表明OSAS 患者的3D?RVEF 顯著降低。OSAS 患者的RA 和RV 體積和體積指數(shù)顯著增加，最合理的解釋是OSAS 患者白天sPAP 的增加。多元線性回歸分析結(jié)果顯示RV GLS 和sPA 與AHI 獨(dú)立相關(guān)，表明夜間呼吸暫停對RV 有潛在的有害影響。其原因可以部分解釋為sPAP升高導(dǎo)致RV 后負(fù)荷增加，進(jìn)而導(dǎo)致RV 的幾何和功能變化。此外，在睡眠期間，OSAS 患者會經(jīng)歷周期性的上氣道阻塞導(dǎo)致，胸內(nèi)壓突然降低，從而增加靜脈血回流和RV容積［4］。最后，復(fù)發(fā)性多環(huán)芳烴還可誘導(dǎo)RV 內(nèi)冠狀動脈血流量減少，進(jìn)而影響RV 的心肌收縮力［5］。本研究結(jié)果還顯示OSAS 患者的CRP 水平明顯高于對照組，而NT?pro BNP 和cTnT 水平在兩組間無明顯差異，認(rèn)為反復(fù)缺氧應(yīng)激和睡眠剝奪可能是導(dǎo)致OSAS 患者CRP 水平升高的病理生理機(jī)制。反復(fù)的缺氧應(yīng)激不僅會導(dǎo)致交感神經(jīng)活動增加和內(nèi)皮功能障礙，還會誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放和炎癥細(xì)胞的激活。這可能是OSAS 患者動脈粥樣硬化和心血管疾病發(fā)病率和死亡率增加的原因［6］。有效的CPAP 治療可以改善OSAS 患者的睡眠質(zhì)量，減少夜間氧飽和度的下降，從而減輕機(jī)體缺氧應(yīng)激，降低交感神經(jīng)興奮，進(jìn)一步減少CRP 的釋放。

CPAP 可以改善LV 和RV 功能的研究表明OSAS 導(dǎo)致心血管異常的最直接證據(jù)［7］。本研究結(jié)果顯示，使用CPAP 治療6 個月后，RV 形態(tài)和功能明顯改善，包括RA和RV 體積減少、RV 射血分?jǐn)?shù)增加和RV 應(yīng)變改善，表明RV 性能與OSAS 之間存在病理生理學(xué)關(guān)聯(lián)。CPAP 可降低過度的胸內(nèi)負(fù)壓，減少與低氧血癥相關(guān)的呼吸暫停缺氧事件，從而降低肺血管阻力［8］。

本研究的局限性：（1）單中心，樣本量偏少；（2）潛在的限制使人群中存在一些臨床因素如高血壓、BMI、老齡化及難以從選定的人群中獲得高質(zhì)量的圖像；（3）沒有在24周后將接受治療的CPAP 患者與未接受CPAP 的患者進(jìn)行比較以驗(yàn)證CPAP 的效果；（4）所有的受試者都是生活在高海拔地區(qū)的OSAS 患者，沒有將高海拔地區(qū)的CPAP 與海平面的CPAP 進(jìn)行比較以驗(yàn)證高海拔地區(qū)對肺血管和RV 的影響。因此，在解釋本研究結(jié)果時應(yīng)考慮選擇偏倚和潛在選擇偏倚。