免疫調(diào)節(jié)劑在肺結(jié)核合并2型糖尿病治療中的應(yīng)用

莫曉丹

（廣西河池市宜州區(qū)人民醫(yī)院，廣西 河池 546300）

0 引言

肺結(jié)核屬于可防、可治，一般能治愈的疾病，糖尿病屬于可控制且較難治愈的疾病，兩種疾病合并因各自發(fā)病機制的特點及藥物的相互影響，導(dǎo)致治愈難度增大，且更易出現(xiàn)耐藥結(jié)核菌株，導(dǎo)致疾病的不可控。只有兩種疾病均得到規(guī)范、有效的治療，疾病才有好的轉(zhuǎn)歸。自1944年鏈霉素生產(chǎn)問世至今，化療一直是結(jié)核病治療的最重要方式。而今，免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用可積極改善患者的免疫功能，增強療效，改善預(yù)后[1-2]。希望能夠在提高結(jié)核病患者的治愈率，減少肺結(jié)核發(fā)病率，降低結(jié)核病疫情方面發(fā)揮輔助、促進作用。

1 肺結(jié)核合并糖尿病的流行病學(xué)特點

經(jīng)有效統(tǒng)計得知，肺部疾病和慢性疾病的發(fā)病率遠高于其他疾病發(fā)病率，由此可知，各類疾病的發(fā)病率不僅與患者本身有關(guān)，同時也與環(huán)境因素、遺傳因素等其他相關(guān)性因素有關(guān)，而本文對肺結(jié)核合并糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查顯示：20世紀(jì)80年代以來，結(jié)核病改變了多年逐漸遞減的趨勢，開始呈回升狀態(tài)，截至2008年，全球已有20億人感染結(jié)核病，且至2020年持續(xù)遞增，發(fā)展中國家是結(jié)核病威脅最為嚴(yán)重的國家。加之，每年新發(fā)活動性結(jié)核病800～1000萬人，死亡數(shù)300萬人。經(jīng)調(diào)查顯示，目前，我國至少有五億人受分枝結(jié)核桿菌感染，活動性肺結(jié)核病人約有450萬人。目前，我國結(jié)核病的流行趨勢和特點開始以“五多一高”的形式呈現(xiàn)：結(jié)核病疫情居高不下，感染人數(shù)多，耐藥病人多，農(nóng)村病人多，現(xiàn)患病人數(shù)多，死亡人數(shù)多。

2型糖尿病已成為全球性非傳染性疾病，經(jīng)相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球約有1.35億人已患上2型糖尿病，且發(fā)病人數(shù)正呈比例式攀升，危害人們身體健康。目前，2型糖尿病已位居致殘率和致死率高位的第三位，僅次于心血管和腫瘤疾病。依據(jù)世界衛(wèi)生組織資料顯示，1985年，2型糖尿病的發(fā)病人數(shù)約為3000萬，截至2020年，2型糖尿病的發(fā)病人數(shù)約為2.87億人，預(yù)計到2025年會上升至3.33億人。其中發(fā)展中國家的增長速率低于發(fā)達國家增長速率，且呈現(xiàn)出170:42的比率。相關(guān)學(xué)者預(yù)言，未來30年，我國2型糖尿病的發(fā)病人數(shù)可能會居于全球第二位。

結(jié)核病是否會增加糖尿病的發(fā)病危險，目前尚無定論。經(jīng)相關(guān)資料顯示，糖尿病確診后十年內(nèi)發(fā)生結(jié)核病者占并發(fā)總數(shù)的81.62%[3-5]。結(jié)合以上數(shù)據(jù)表明，糖尿病對結(jié)核病流行所起的作用不容忽視，糖尿病患病率增加能促使結(jié)核病的發(fā)生，加重結(jié)核病疫情。

2 肺結(jié)核合并糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)、常見治療方法，效果及治療難點

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺結(jié)核最為多見。診斷需要結(jié)合流行病史、臨床表現(xiàn)、胸部影像、病原學(xué)檢查、其他輔助檢查及鑒別診斷等綜合分析做出診斷。2型糖尿病是由于胰島β細胞的胰島素分泌量不足或靶細胞對胰島素不敏感所致，通?？崭寡恰?.0mmol/L，葡萄糖負荷后2h≥11.1mmol/L可做出診斷，伴或不伴煩渴、多飲、多尿等臨床表現(xiàn)。糖尿病病人相對一般人群而言，免疫功能明顯受損，對于入侵微生物的抵御能力下降，潛伏感染的結(jié)核菌更易發(fā)展為活動性肺結(jié)核。所以糖尿病患者的免疫功能失調(diào)是其導(dǎo)致肺結(jié)核感染的重要原因。

肺結(jié)核合并2型糖尿病患者的臨床表現(xiàn)，涵蓋有兩類疾病的相關(guān)癥狀，可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、低熱、盜汗、消瘦、乏力、多食、多飲、多尿等?，F(xiàn)階段，臨床上針對肺結(jié)核合并2型糖尿病的檢查以空腹血糖檢測、胰島素水平檢測和胸部X線檢查為主要診斷方法，確診后便可實行抗結(jié)核治療和降血糖且控制血糖指標(biāo)治療為先。同時，對于糖尿病的檢測重點也以血糖檢測為先，確定其符合診斷標(biāo)準(zhǔn)后，再行常規(guī)治療方法[6-7]。肺結(jié)核合并2型糖尿病患者患病的主要原因是由于肥胖或作息不規(guī)律等因素所致糖尿病，再加上糖尿病患者后期的免疫功能失調(diào)所致肺結(jié)核，由此兩類疾病合并，而免疫調(diào)節(jié)劑可以提高患者免疫細胞的免疫狀態(tài)，并于抗結(jié)核治療時融入免疫調(diào)節(jié)劑予以治療，促進病情轉(zhuǎn)優(yōu)。

肺結(jié)核通常選用藥物治療或手術(shù)治療，而2型糖尿病則單選用藥物治療。2型糖尿病患者主要以有效治療及飲食調(diào)節(jié)控制血糖水平為主要治療手段。2型糖尿病的治愈性不高，幾乎沒有治愈的可能，因而只能通過藥物治療配合飲食和運動的加持積極控制住患者的血糖水平，以有效緩解患者的相關(guān)癥狀，改善預(yù)后。肺結(jié)核屬于可治愈的疾病，因而在與2型糖尿病同時存在時應(yīng)著重注意肺結(jié)核的治愈效果，實時注意患者免疫功能的改善情況。肺結(jié)核一般采用手術(shù)治療和藥物治療的方式開展相應(yīng)治療，治療藥物包括異煙肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）或鏈霉素（S）；手術(shù)治療則以切除肺葉或全肺、切除肺葉-胸膜等手術(shù)治療，其手術(shù)方式的選擇需依據(jù)患者的實際情況予以選擇[8]。肺結(jié)核合并2型糖尿病患者在臨床上所使用的降糖治療藥物，首推胰島素，若選擇雙弧類藥物、磺脲類藥物、噻唑烷酮、苯甲酸衍生物類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑類等降糖藥物，需要注意降糖藥和抗結(jié)核藥之間的相互作用。

3 免疫調(diào)節(jié)劑的特點、在肺結(jié)核合并糖尿病治療中作用機制和效果

目前研究發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)劑有：（1）細胞因子類：白細胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）。（2）分枝桿菌免疫制劑：草分枝桿菌菌苗、母牛分枝桿菌菌苗。（3）其他生物制劑：死卡介苗、胸腺肽。以下選其二分析其特點、作用機制和效果。

免疫調(diào)節(jié)劑[白細胞介素-2（IL-2）]可誘導(dǎo)T淋巴細胞增殖和分化，促使T淋巴細胞從G0期進入S期，T淋巴細胞受多種刺激后能產(chǎn)生IL-2，產(chǎn)生的IL-2又再次作用于T淋巴細胞自身，誘導(dǎo)自身增殖，分化和發(fā)揮功能。IL-2對T淋巴細胞的作用還包括誘導(dǎo)和促進細胞毒性T淋巴細胞（CTL或TC）、NK細胞、K細胞和LAK細胞生成或增殖，促進B淋巴細胞分化成熟，促進抗體生成，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，提高細胞免疫水平。

免疫調(diào)節(jié)劑（母牛分枝桿菌菌苗）是從母牛乳腺中分離，經(jīng)高溫滅活得到的母牛分枝桿菌菌苗。目前研究說明母牛分枝桿菌菌苗是一種雙向有利于保護性免疫應(yīng)答的雙向免疫調(diào)節(jié)劑。此菌含有高濃度分枝桿菌所共有的Ⅰ型抗原，與結(jié)核分枝桿菌、卡介苗具有相似的抗原性和免疫原性，但無Ⅱ型、Ⅳ型抗原性，不發(fā)生組織損傷[9-11]。因此母牛分枝桿菌菌苗可以不損傷組織，只加強保護性免疫應(yīng)答，發(fā)揮出調(diào)節(jié)免疫作用。

母牛分枝桿菌菌苗可作為肺結(jié)核合并2型糖尿病患者免疫功能調(diào)節(jié)的藥物。分枝桿菌免疫制劑中的母牛分枝桿菌菌苗作為世界衛(wèi)生組織90年代唯一推薦將其作為結(jié)核病治療中的免疫調(diào)節(jié)劑，具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，在難治結(jié)核或初治結(jié)核中的免疫調(diào)節(jié)效果較為顯著。與此同時，母牛分枝桿菌菌苗在對肺結(jié)核合并2型糖尿病患者治療中所呈現(xiàn)出的不良反應(yīng)較少，且不具有毒性反應(yīng)和致病性，相較于其他治療藥物更具安全性和有效性[12-14]。肺結(jié)核合并2型糖尿病中因免疫功能失調(diào)而引發(fā)的并發(fā)癥種類繁多，且極易反復(fù)，經(jīng)母牛分枝桿菌菌苗聯(lián)合抗結(jié)核治療后，可刺激T淋巴細胞增值，并將巨噬細胞激活，使之呈現(xiàn)出殺滅結(jié)核菌的目的。免疫調(diào)節(jié)劑可聯(lián)合其他藥物在肺結(jié)核合并2型糖尿病患者中同時發(fā)揮效用，以輔助作用全力協(xié)助抗結(jié)核藥物，以改善患者免疫力。

肺結(jié)核合并2型糖尿病雖不屬于急危重癥，但也屬于需及時實行針對性治療的疾病類型，若不采取及時性的治療，肺結(jié)核合并2型糖尿病患者則很有可能出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)損傷或慢性并發(fā)癥遍及全身重要器官致使微血管病變等，嚴(yán)重影響肺結(jié)核合并2型糖尿病患者的生活質(zhì)量和正常工作，情況嚴(yán)重者危及生命。當(dāng)肺結(jié)核和2型糖尿病同時存在時，兩類疾病必須采用聯(lián)合治療，在抗結(jié)核的同時也要確保血糖水平的穩(wěn)定性，以抗結(jié)核治療、支持療法和飲食控制、運動鍛煉聯(lián)合降糖藥物共同治療為主要治療方式，并在治療2型糖尿病的同時注意肺結(jié)核所需的營養(yǎng)供給平衡，并結(jié)合免疫調(diào)節(jié)劑的作用配合抗結(jié)核治療發(fā)揮出免疫功能改善的效用，積極促進病情轉(zhuǎn)優(yōu)。在多年的臨床跟蹤中發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核復(fù)發(fā)、甚至耐藥結(jié)核菌感染在糖尿病人中非常多見。分析其原因，除了血糖控制欠佳外，免疫力低下是一個重要的原因。因此，在肺結(jié)核合并糖尿病病人的治療療程中及隨訪治療中加入免疫調(diào)節(jié)劑，具有重要的作用[15-16]。免疫調(diào)節(jié)劑能夠調(diào)節(jié)細胞免疫功能，提高肺結(jié)核合并糖尿病病人的治愈率和降低復(fù)發(fā)率。加之，免疫調(diào)節(jié)劑也被作為改善肺結(jié)核合并2型糖尿病患者相關(guān)癥狀的重要指標(biāo)，具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，可促進T淋巴細胞轉(zhuǎn)化，進而起到保護細胞免疫功能的效用，從提高機體免疫力的角度出發(fā)，抑制因結(jié)核桿菌感染出現(xiàn)的變態(tài)反應(yīng)，且不具有毒性反應(yīng)和致病性，而且安全性較高。

4 應(yīng)用于臨床的免疫調(diào)節(jié)劑及用法

目前關(guān)于免疫調(diào)節(jié)劑在臨床的應(yīng)用已有一部分研究成功，推薦的使用方法如下。

（1）肺結(jié)核合并2型糖尿病治療強化期間：白細胞介素（IL-2）20萬U肌內(nèi)注射，1次/d，1個周期為30 d，間隔1個月后再重復(fù)1個周期，或母牛分枝桿菌菌苗（微卡）22.50μg，肌注共注射6次（分別于2、4、6、8、10、12周）。

（2）免疫調(diào)節(jié)劑同樣具有預(yù)防性和安全性。肺結(jié)核合并2型糖尿病患者抗結(jié)核療程完成后及未患結(jié)核病的糖尿病患者是否需要定期使用免疫調(diào)節(jié)劑，目前尚無定論，除嚴(yán)格控制血糖外，推薦定期行PPD試驗進行結(jié)核菌感染的篩查，對PPD強陽性者可使用母牛分枝桿菌菌苗進行預(yù)防[17-18]。母牛分枝桿菌菌苗（微卡）22.50μg，肌注2周1次共注射3次。

5 總結(jié)和展望

肺結(jié)核屬于可防、可治，一般能治愈的疾病，糖尿病屬于可控制且較難治愈的疾病，兩個疾病合并就增加了復(fù)雜性。調(diào)節(jié)免疫力是提高肺結(jié)核的治愈率，減少糖尿病病人肺結(jié)核復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。目前免疫調(diào)節(jié)劑的作用效果在各版難治性抗結(jié)核治療指南中獲得肯定和推薦，但在實際臨床應(yīng)用中，特別是基層結(jié)核病區(qū)的應(yīng)用還比較少。目前仍需要更多的臨床研究去指導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)劑的使用，需要在免疫領(lǐng)域探查研究更多安全、有效的治療方法。