嗜睡相關(guān)性疾病研究進(jìn)展

朱毅，陶智會(huì)

（上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201800）

0 引言

嗜睡是指不可抑制性睡眠的發(fā)生，且發(fā)生的時(shí)間不合時(shí)宜，如情緒激動(dòng)、工作或駕車時(shí)，常常是多種睡眠障礙性疾病重要的臨床表現(xiàn)。嗜睡影響著人們的日常生活與工作，甚至因此釀成意外而危害他人與自身的生命安全。隨著醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)水平的提高，嗜睡造成的影響越來越受到臨床重視，因過度睡眠于門診就診率逐年提高，因此準(zhǔn)確評(píng)估嗜睡程度，正確診斷嗜睡原因，合理選擇治療方法具有重要意義。本文即針對(duì)嗜睡相關(guān)疾病的臨床特點(diǎn)及診療方案等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）以一種在夜間睡眠過程中因反復(fù)上氣道完全或不完全塌陷，導(dǎo)致患者頻繁發(fā)生呼吸暫?；虻屯?、睡眠片段化和慢性間歇性低氧的疾病[1]。OSAHS患病率為2%～4%[2]，是臨床發(fā)生嗜睡最重要的原因。19世紀(jì)，英國作家狄更斯曾在他的小說中描述過這類人群的特點(diǎn)：體型肥胖，總是白天打瞌睡而晚上睡不著，并且夜間睡眠鼾聲響亮。因主人公的名字為皮克維克，因此OSAHS曾又稱為“皮克維克綜合征”。越來越多研究證實(shí)OSAHS累及全身系統(tǒng)，與眾多并發(fā)癥密切相關(guān)，如各類心腦血管疾病、糖尿病和胰島素抵抗、肺動(dòng)脈高壓和肺源性心臟病、認(rèn)知功能障礙等[3-6]，還可因嗜睡引發(fā)道路交通事故，因而引起社會(huì)的廣泛關(guān)注。OSAHS出現(xiàn)日間嗜睡的主要原因?yàn)椋归g因反復(fù)呼吸暫停引起的缺氧可促使反復(fù)覺醒，出現(xiàn)睡眠片段化，造成睡眠質(zhì)量顯著降低。Epworth睡眠評(píng)價(jià)量表（ESS）是臨床評(píng)價(jià)OSAHS患者嗜睡程度最主要的方法，分別從8個(gè)生活場景對(duì)患者打盹、瞌睡的可能性進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)總分超過9分時(shí)，即可能存在嗜睡，但此方法具有主觀臆斷性。

正確診斷OSAHS是治療嗜睡最基本的原則。OSAHS發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及咽腔結(jié)構(gòu)的狹窄或易塌陷性，環(huán)路增益增大，覺醒閾值降低以及夜間咽腔擴(kuò)張肌代償降低，但目前均以多導(dǎo)睡眠監(jiān)測作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，尚無法針對(duì)發(fā)病機(jī)制的不同對(duì)該疾病進(jìn)行分類診斷。肥胖、甲狀腺功能低下、扁桃體或腺樣體增生、下頜畸形、高原旅游或居住史等是重要的危險(xiǎn)因素。以患者夜間睡眠過程中單位時(shí)間出現(xiàn)呼吸暫?；虻屯獾拇螖?shù)，即呼吸暫停-低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index,AHI）作為評(píng)估OSAHS疾病程度最重要的指標(biāo)。呼吸暫停是指患者呼吸氣流降低90%以上，呼吸低通氣是指呼吸氣流降低大于50%。當(dāng)AHI小于5次/小時(shí)為正常，5次/小時(shí)≤AHI<15次/小時(shí)為輕度，15次/小時(shí)≤AHI<30次/分為中度，AHI≥30次/小時(shí)為重度。同時(shí)，血氧飽和度也是評(píng)估OSAHS的重要方面。但因PSG儀器設(shè)備昂貴、監(jiān)測程序復(fù)雜，技術(shù)含量高，使其臨床推廣受到阻礙。簡易睡眠監(jiān)測或多種預(yù)測量表因此受到臨床青睞，但是臨床準(zhǔn)確性欠佳，僅具有篩查作用。目前治療OSAHS的最佳方法為持續(xù)性正壓通氣治療（continued positive airway pressure,CPAP），然而研究數(shù)據(jù)表明治療依從性不高[7-8]。

2 發(fā)作性睡病

發(fā)作性睡?。∟arcolepsy）是一類間歇性在覺醒期突然插入快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠的疾病，發(fā)病年齡在10-30歲，15歲為高峰，具有持續(xù)終生不加重的特點(diǎn)[9]。該疾病在1880年由Gelineau首先命名和報(bào)告，1979年，睡眠障礙國際分類（international classification of sleep disorders,ICSD）正式確定。發(fā)作性睡眠典型的臨床表現(xiàn)包括：日間過度嗜睡、猝倒、睡眠癱瘓及睡眠幻覺，也叫“四聯(lián)征”。不可抗拒的睡眠發(fā)作常因強(qiáng)烈情感刺激（如大哭、大笑、憤怒、恐懼等）誘發(fā)，突然出現(xiàn)且無法預(yù)計(jì)。可以發(fā)生在任何場合，如閱讀、看電視、騎自行車、聽課、參加會(huì)議或考試，甚至在進(jìn)餐、行走或主動(dòng)性交談時(shí)。睡眠癱瘓是患者從睡夢(mèng)中醒來是發(fā)生的一過性全身不能活動(dòng)或不能言語，呼吸和眼球運(yùn)動(dòng)不受影響。這種病人還可表現(xiàn)自動(dòng)行為和遺忘。

發(fā)作性睡病尚無明確的發(fā)病病因，主要考慮環(huán)境因素與遺傳免疫因素相互作用所致。在遺傳免疫學(xué)方面，研究發(fā)現(xiàn)部分發(fā)作性睡病患者伴隨下丘腦Hcrt能神經(jīng)元特異性缺失，同時(shí)與特定的HLA II類等位基因明顯相關(guān)，如HLA-DQB1*0602在此類患者檢出率高達(dá)85%[10]。因此，美國醫(yī)學(xué)會(huì)根據(jù)有無伴下丘腦Hcrt/Orexin水平降低，發(fā)作性睡病分為I型和II型。在環(huán)境因素方面，有流行病學(xué)調(diào)查顯示，冬季感染、甲型H1N1流感病毒感染和疫苗接種、上呼吸道化膿性鏈球菌感染可使發(fā)作性睡病發(fā)病率顯著提高[11]。

國際睡眠障礙分類修訂版（ICSD-3）提出了發(fā)作性睡病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。I型發(fā)作性睡眠需具備以下兩條：（1）白天過度嗜睡癥狀持續(xù)時(shí)間至少3個(gè)月；（2）至少具有以下條件中的1條：①猝倒發(fā)作，多次睡眠潛伏期試驗(yàn)（Multiple sleep latency test,MSLT）顯示睡眠潛伏期≤8min，出現(xiàn)兩次及以上的睡眠始發(fā)快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠；②腦脊液hcrt濃度≤110ug/L或<1/3平均正常對(duì)照值。II型發(fā)作性睡病需具備以下五條：①白天過度嗜睡癥狀持續(xù)至少3個(gè)月；②MLST顯示睡眠潛伏期≤8min，出現(xiàn)兩次及以上的睡眠始發(fā)快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠；③沒有猝倒發(fā)作；④腦脊液hcrt濃度未檢測或者>110ug/L或>1/3平均正常對(duì)照值；⑤嗜睡癥狀不能用其他疾病來解釋，睡眠不足、OSAHS、睡眠時(shí)相延遲、應(yīng)用藥物或毒品等。但需注意，發(fā)作性睡眠可繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如自身免疫性腦炎、下丘腦腫瘤、缺血性或出血性卒中、顱腦創(chuàng)傷，因此診斷時(shí)需進(jìn)行病因鑒別。

發(fā)作性睡眠的治療目前以改善癥狀為主[13]。針對(duì)白天過度嗜睡，臨床上主要使用神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥物，包括傳統(tǒng)的中樞興奮藥物鹽水哌甲酯、安非他命等，及新型中樞興奮藥物莫達(dá)非尼、γ-羥丁酸鈉。臨床一線用藥首選莫達(dá)非尼、γ-羥丁酸鈉。針對(duì)猝倒發(fā)作的藥物，可選擇γ-羥丁酸鈉、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）司來吉蘭、三環(huán)類抗抑郁藥如丙咪嗪、氯丙咪嗪、普羅替林及新型選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）如氟西汀、帕羅西汀以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）如文拉法辛等。

3 睡眠時(shí)相延遲綜合征

睡眠時(shí)相延遲綜合征（Delayed sleep phase disorder,DSPD）是一種常見的晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙。這多見于青少年，也可以開始于兒童時(shí)期，很少在30歲以后開始出現(xiàn)癥狀[14]。發(fā)病機(jī)制與內(nèi)源性褪黑素分泌規(guī)律有關(guān)。正常個(gè)體，褪黑素于約20點(diǎn)開始分泌，午夜達(dá)高峰；DSPD患者，其睡眠覺醒節(jié)律（內(nèi)在生物鐘）向后推遲2個(gè)或2個(gè)小時(shí)以上，常于凌晨開始分泌內(nèi)源性褪黑素，清晨6點(diǎn)達(dá)高峰[15]。因此總是感覺晚上精力旺盛、學(xué)習(xí)效率高。臨床上表現(xiàn)患者白天嗜睡，不能在應(yīng)該上床睡覺的時(shí)間睡著，不能在應(yīng)該醒來的時(shí)間起床。當(dāng)然，這也要排除其他睡眠問題，如阻塞性睡眠呼吸暫?；虿粚幫染C合征。有的患者會(huì)出現(xiàn)抑郁、厭學(xué)或其他行為問題。臨床上，以詳細(xì)的病史來評(píng)估睡眠時(shí)相是診斷和治療的關(guān)鍵,使用光照和褪黑素可以成功治療DSPD[15]。

4 倒班綜合征（Shift syndrome）

俗稱“夜班癥”，即為白天睡覺，晚上工作，多見于初上夜班和/或經(jīng)?！暗拱唷保ㄈ瞻?、夜班交替超過1個(gè)月）的工作人員。在長期進(jìn)化過程中，人體形成了與外界環(huán)境是同步、協(xié)調(diào)、平衡的生物節(jié)律，即所謂“生物鐘現(xiàn)象”。當(dāng)人們上夜班，體內(nèi)“生物鐘”與外界時(shí)鐘晝夜周期的同步關(guān)系遭到破壞，睡眠結(jié)構(gòu)、神經(jīng)、消化及免疫系統(tǒng)受到損害，表現(xiàn)日間昏睡、精神萎靡、渾身乏力、食欲減退、精力不集中，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心慌、惡心嘔吐等不適[14]。

5 時(shí)差綜合征（Jet lag syndrome）

這是很常見的疾病，主要是當(dāng)人們旅行、辦公需飛行超越數(shù)個(gè)時(shí)區(qū)，尤其是向東飛行時(shí)出現(xiàn)。首先表現(xiàn)的就是因夜里入睡困難或睡眠頻繁中斷導(dǎo)致白天困倦、疲乏。還可出現(xiàn)難以思考、集中精力進(jìn)行正常活動(dòng)、胃腸道減退如便秘、感覺不適或精力降低[14]。當(dāng)人們跨越的時(shí)區(qū)越多，發(fā)生的可能性越大。但隨著對(duì)新時(shí)區(qū)的適應(yīng)，時(shí)差綜合征是可自行緩解，雖然這可能需要數(shù)日時(shí)間。而且，人們離家越遠(yuǎn)，從時(shí)差綜合征中恢復(fù)所需的時(shí)間越長。當(dāng)然，有時(shí)可嘗試一些方法去預(yù)防時(shí)差綜合征。在特定時(shí)間保持清醒和睡覺。例如當(dāng)你朝西飛行，需保持清醒直到天黑，并在白天進(jìn)行觀光。當(dāng)你朝東飛行，需避開明亮的晨光，盡量在下午外出，直到你的身體適應(yīng)新的時(shí)區(qū)。同時(shí)還可按照新市區(qū)的用餐時(shí)間用餐，并進(jìn)行一些鍛煉（但不要在睡前2小時(shí)內(nèi)鍛煉）[16]。

6 總結(jié)

患者日間嗜睡與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、發(fā)作性睡病、睡眠時(shí)相延遲綜合征、倒班綜合征、時(shí)差綜合征相關(guān)，不同疾病有相似的臨床癥狀，但是診斷、治療技術(shù)在臨床上的推廣應(yīng)用仍相對(duì)不夠普遍，因此臨床上對(duì)睡眠障礙性疾病診斷與治療在基層醫(yī)院仍存在有一定的難度。充分認(rèn)識(shí)嗜睡相關(guān)性疾病的疾病特點(diǎn)及診療常規(guī)，積極推進(jìn)相關(guān)診斷及治療手段，才能為臨床患者提供最合理的診療服務(wù)。