EGFR T790M突變肺腺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移患者奧希替尼耐藥后的化療觀察

沈杰芳 雍雅智 吳雪梅

肺癌是目前我國發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]，目前肺腺癌比例逐年升高，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitors，EGFR TKIs）藥物開啟了肺腺癌治療新篇章，一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）及三代TKIs等雖明顯改善患者無病生存期，四代TKIs藥物目前仍在研發(fā)中，三代奧希替尼耐藥后如何尋求更好的治療方案，進(jìn)一步延長無病生存期（progression-free survival，PFS）已成為迫切需要解決的問題，是臨床醫(yī)生不斷探索的方向，對于多發(fā)轉(zhuǎn)移患者局部放療及介入治療的收益較小，傳統(tǒng)化療副作用較大，且停用TKIs藥物后甚至出現(xiàn)快速反彈進(jìn)展，因此本研究通過觀察患者三代靶向藥物耐藥后進(jìn)一步聯(lián)合化療及血管靶向藥物的治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療效果優(yōu)于停用三代靶向藥物，僅給予化療聯(lián)合血管靶向治療，觀察組副作用并未明顯增加，值得臨床聯(lián)合應(yīng)用。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

2018年1月—2020年1月入住呼吸病院奧希替尼靶向耐藥患者30例，病理類型為肺腺癌，經(jīng)過單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像（single-photon emission computed tomography，SPECT）檢查確診有肝臟、骨、腎上腺等多發(fā)轉(zhuǎn)移，MRI檢查除外顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤患者，無手術(shù)及放療明顯指征，無出血傾向、無高血壓及蛋白尿等化療及血管靶向治療禁忌證。東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分0～2分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，所有患者均經(jīng)艾德基因公司外周血高通量測序檢測表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因，均存在T790M耐藥突變。其中男性20例，女性10例；年齡25～75歲，中位年齡約45歲；經(jīng)倫理學(xué)委員會通過，簽署知情同意書。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

培美曲塞選用四川匯宇制藥有限公司（海玥）；國藥準(zhǔn)字H20173301；0.5 g/盒，0.5 g/m2，每3周1次，4～6周期；順鉑選用江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司（諾欣），國藥準(zhǔn)字H20040813；30 mg/6 mL，75 mg/m2，每3周1次，4～6周 期；卡 鉑 選 用百時(shí)美施貴寶（中國）投資有限公司（伯爾定）；國藥準(zhǔn)字H20110231；150 mg:15 mL/支，AUC5，每3周1次，4～6周期；貝伐珠單抗選用上海羅氏制藥有限公司（安維?。?；國藥準(zhǔn)字S20120069；100 mg/4mL，7.5 mg/kg，每3周1次，維持治療至不可耐受副反應(yīng)；奧希替尼選用阿斯利康公司（泰瑞莎）；國藥準(zhǔn)字J20180027；80 mg/片，每天1次，口服，維持治療至不可耐受不良反應(yīng)。

表1 30例肺腺癌T790M突變患者一般資料（例）

表2 觀察組與對照組有效率對比

隨機(jī)分組入組，其中觀察組15例：培美曲塞+順鉑/卡鉑+貝伐珠單抗+奧希替尼；對照組15例：培美曲塞+順鉑/卡鉑+貝伐珠單抗。經(jīng)葉酸片、維生素B12、地塞米松化療前預(yù)處理，并予止吐、保肝等處理，患者出現(xiàn)不可耐受胃腸道反應(yīng)及腎功能不全時(shí)，按AUC5卡鉑計(jì)算公式計(jì)算劑量更換卡鉑進(jìn)一步化療，骨轉(zhuǎn)移患者每3周予1次唑來膦酸靜脈滴注；同時(shí)全程給予癌痛規(guī)范化治療。

1.3 研究指標(biāo)及隨訪

按照RECIST1.1實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤病灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行療效評價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD以及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）[2]；以患者治療前后CT、SPECT檢查結(jié)果對比，CR指所有靶病灶均完全消失；PR為靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較縮小大于30%；SD是介入PR與PD之間；PD為靶病灶最長徑之和與治療前比較增大20%以上，或出現(xiàn)1個(gè)或者多個(gè)新發(fā)病灶；治療有效率為CR率+PR率。隨訪至2020年7月31日，30例納入人群隨訪率100%得到最終結(jié)果,無失訪人群。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料表示為（n，%），采用Fisher精確概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價(jià)

所有患者均完成4周期以上化療，其中結(jié)果：觀察組有1例出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移PD，1例病灶穩(wěn)定無明顯變化SD，其余13例病灶獲得有效控制控制PR，無CR病例；對照組有2例出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移PD，1例出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移PD，2例病灶穩(wěn)定無明顯變化SD，PR 10例，無CR病例。觀察組總體有效率86.67%優(yōu)于對照組66.67%，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 不良反應(yīng)分析

觀察組有3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，2例出現(xiàn)腎功能異常；對照組1例出現(xiàn)肝功能異常，2例出現(xiàn)腎功能異常，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉，以及骨髓抑制、心肌酶學(xué)改變等毒副反應(yīng)無明顯差別，兩組患者均未出現(xiàn)明顯心電圖Q-T延長，轉(zhuǎn)氨酶異常未超過正常值3倍，肌酐升高未超過130 μmol/L，肌酐清除率＞45 mL/min無需調(diào)整使用劑量。

3 討論

EGFR T790M突變患者后線治療相當(dāng)棘手，第三代EGFRTKIs奧希替尼被設(shè)計(jì)為與EGFR激酶結(jié)合位點(diǎn)C797共價(jià)結(jié)合[3]，因此該突變可導(dǎo)致奧希替尼與EGFR的共價(jià)結(jié)合活性喪失[4]。此外，奧希替尼獲得性耐藥的機(jī)制還可能是EGFR靶點(diǎn)丟失、BIM缺失、EGFR及其磷酸化蛋白表達(dá)顯著下降、新發(fā)突變（C797S、Leu792、P794S、G796R、L718Q、KRAS等[5-6]）、旁路信號途徑激活、出現(xiàn)MET、SFK高度擴(kuò)增、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)換等等[7-9]。傳統(tǒng)化療效果不佳，穩(wěn)定期較短，特別是腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)展更加迅速，多部位轉(zhuǎn)移患者放療收益小，目前較前沿的免疫治療于EGFR突變患者的治療獲益情況尚不明朗，可能增加其毒副作用，醫(yī)療費(fèi)用昂貴。第四代靶向藥物仍在研發(fā)中，以靶向C797S突變型EGFR，如EAI045、JBJ04-125-02以及Brigatinib等[10]；BAFR V600E[11]抑制劑恩考芬尼可抑制MEK磷酸化，可克服奧希替尼耐藥，尚未在臨床普及；c-MET抑制劑卡馬替尼仍處于小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。肺癌進(jìn)一步診治遭遇瓶頸。根據(jù)肺癌生物學(xué)特征選擇個(gè)體化治療方案已成為新的研究方向[12]。

培美曲塞對于肺腺癌化療有一定優(yōu)勢，于整個(gè)治療期間以及最后使用21 d內(nèi)不可停用葉酸片，肌酐清除率＞45 mL/min無需調(diào)整使用劑量，順鉑使用過程中需注意水化。貝伐珠單抗可與VEGF結(jié)合，阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VGF）受 體（KDR和Flt-1）相互作用。在體外血管生成模型中，VEGF與其受體的相互作用可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管的生成。貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療腦、骨轉(zhuǎn)移的IV期肺腺癌患者療效顯著[13]。奧希替尼是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的激酶抑制劑，與EGFR某些突變體（外顯子19缺失、T790M和L858R）不可逆性結(jié)合的濃度較野生型低約9倍?？诜W希替尼后，在血漿中發(fā)現(xiàn)兩種具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物（AZ5104和AZ7550，約占原形化合物的10%左右），其抑制作用特征與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對EGFR外顯子19缺失和T790M突變（約8倍）及野生型（約15倍）的活性較強(qiáng)。體外試驗(yàn)顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對攜帶EGFR突變（外顯子19缺失、T790M/外顯子19缺失、L858R和T790M/L858R）的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR基因擴(kuò)增的抗腫瘤活性較弱?？诜o藥后，奧希替尼分布于多個(gè)動(dòng)物種屬（小鼠、大鼠和猴）的腦組織中，腦與血漿藥物濃度AUC比約為2。這些數(shù)據(jù)與在EGFR突變小鼠顱內(nèi)轉(zhuǎn)移異種移植模型（外顯子19缺失；PC9）臨床前研究中觀察到奧希替尼治療組動(dòng)物與對照藥物治療組相比腫瘤消退和生存期延長的結(jié)果一致。EGFR-TKIs有抑制肺腺癌骨轉(zhuǎn)移骨吸收作用，而且能顯著改善患者的病理性骨折[14]。

當(dāng)奧希替尼靶向耐藥后，重新組織活檢送病理檢測并進(jìn)一步行基因檢測相當(dāng)重要，也許現(xiàn)階段無較好的替代藥物，但有利于新靶點(diǎn)藥物的臨床研發(fā)。本研究顯示多信號通路聯(lián)合抑制惡性腫瘤方法可行，可發(fā)揮更好的治療效果，TKIs入腦劑量較穩(wěn)定，能夠更好控制惡性腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。故我院觀察對照化療聯(lián)合血管靶向及TKIs進(jìn)一步控制惡性腫瘤，比停用TKIs單用化療及血管靶向效果更佳，且副作用可控，值得臨床應(yīng)用。杜豆等[7]體外研究結(jié)果顯示奧希替尼耐藥細(xì)胞株對紫杉醇、吉西他濱敏感性增高，而對培美曲塞敏感性無變化，對化療耐藥有一定指導(dǎo)意義，仍需多樣本病例來驗(yàn)證。隨著更多的臨床靶向聯(lián)合治療藥物的研發(fā)上市，晚期肺腺癌的治療方式越來越多，可進(jìn)一步提高患者的生存治療、延長患者的生存時(shí)間。

綜上所述，EGFR T790M突變肺腺癌患者奧希替尼耐藥后的治療相當(dāng)棘手，多種治療方案收獲甚微，多藥聯(lián)合治療可能有一定的治療效果，需要嚴(yán)密監(jiān)測其不良反應(yīng)發(fā)生率，期待更長的穩(wěn)定期及維持治療期，期待更多的檢測及治療手段來攻克目前的臨床困境。