血流灌注對(duì)高強(qiáng)度聚焦超聲消融子宮肌瘤的影響

陳思瑤，李成海，周野，杜宇翎，李發(fā)琪

1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院超聲醫(yī)學(xué)工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016；2.重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016

前言

高強(qiáng)度聚焦超聲（High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU）作為一種無(wú)創(chuàng)治療技術(shù)能完整地保留患者子宮，具有良好的安全性和有效性，已被廣泛應(yīng)用于子宮肌瘤的臨床治療［1］。但由于受到不同患者肌瘤位置、深度、種類以及脂肪層厚度等組織特異性的影響［2-5］，使得部分患者仍難以達(dá)到預(yù)期療效［6］。影響HIFU 療效的另一個(gè)重要因素是血流灌注，活體組織中的血流溫度通常為恒溫，在HIFU 消融過(guò)程中會(huì)帶走部分熱量，從而阻礙子宮肌瘤內(nèi)的熱沉積，導(dǎo)致消融靶區(qū)溫度降低、單次消融體積減小、治療時(shí)間延長(zhǎng)和不規(guī)則的凝固性壞死區(qū)域［7-9］。臨床研究表明，血流豐富的肌瘤由于聲能量不容易沉積，在進(jìn)行HIFU 消融時(shí)往往難以達(dá)到理想的治療效果［10］。因此，肌瘤的灌注特性與HIFU 療效有很大關(guān)系；然而，目前的研究對(duì)于血流灌注如何降低焦點(diǎn)處熱沉積、如何量化血流灌注對(duì)HIFU 消融靶區(qū)溫升的影響仍缺乏清晰的認(rèn)識(shí)。為此，本研究分別從血流灌注對(duì)HIFU 療效的影響、子宮肌瘤血流灌注的檢測(cè)、如何控制血流灌注以提高HIFU 療效這幾個(gè)方面進(jìn)行綜述，旨在為臨床控制并利用血流灌注提高HIFU療效提供參考。

1 血流灌注對(duì)HIFU療效的影響

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于血流灌注對(duì)組織溫升的影響已有大量的研究；針對(duì)超聲消融中血流灌注對(duì)組織溫升的影響也開展了相應(yīng)的基礎(chǔ)研究［11-12］。

先前的研究發(fā)現(xiàn)，聚焦超聲治療時(shí)的熱擴(kuò)散隨著血流灌注率的增加而增大。在治療過(guò)程中，血管直徑大于200 μm 會(huì)影響加熱組織中的溫度分布［13-15］。Yuan 等［16］研究了不同血流灌注率對(duì)組織溫升的影響，較高的灌注率可迅速帶走組織中的熱量，從而增加溫度的振蕩范圍。Billard 等［12］模擬了在灌注參數(shù)0～95 kg?m-3?s-1下，血流對(duì)組織溫升的影響，結(jié)果顯示隨著灌注率的增加，峰值溫度顯著降低；當(dāng)灌注率為95 kg?m-3?s-1時(shí)，峰值溫度為無(wú)灌注時(shí)的一半，溫度降低速率也隨著灌注量的增加而增加；該研究還認(rèn)為，在短脈沖超聲輻照的情況下，灌注率對(duì)溫升的影響較小。Zhao 等［17］基于離體肝臟灌注系統(tǒng)研究灌注流量對(duì)HIFU 消融體積的影響，結(jié)果表明，在連續(xù)波HIFU 作用下，隨著灌注流量的增加，壞死體積明顯減小。在臨床治療中，陳錦云等［18］將靶區(qū)肌瘤的血液供應(yīng)從大到小分為0～4級(jí)，研究了不同血供與HIFU 消融劑量之間的關(guān)系，結(jié)果揭示血流灌注越豐富，實(shí)現(xiàn)相同損傷面積所需的超聲劑量越高。綜上可見，血流灌注對(duì)HIFU的臨床影響是不可忽視的。

HIFU 在治療子宮肌瘤時(shí)會(huì)造成腫瘤血管的損傷，對(duì)肌瘤的血流灌注產(chǎn)生一定的影響。伍烽等［19］發(fā)現(xiàn)HIFU 能從體外破壞腫瘤的小血管和毛細(xì)血管，從而增強(qiáng)HIFU 治療靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞損傷。由于HIFU引起的血管損傷機(jī)制可能是對(duì)腫瘤血管壁的機(jī)械和高溫作用，導(dǎo)致內(nèi)皮和被膜介質(zhì)破裂，隨后是破壞性血管內(nèi)血栓的形成［20］。因此，在HIFU 治療過(guò)程中同樣也需要避免對(duì)正常組織，特別是重要器官的血管造成損傷。

以上研究表明，血流灌注會(huì)影響HIFU 療效，同時(shí)HIFU 消融也會(huì)影響靶組織區(qū)域的血流灌注，為保證HIFU 的安全性，需要在劑量預(yù)測(cè)研究中充分考慮血流灌注的作用。在早期的研究中，Pennes［21］提出一個(gè)帶有灌注源項(xiàng)的簡(jiǎn)單傳熱模型，使得對(duì)活體組織溫度預(yù)測(cè)的研究得到發(fā)展，模型反映了組織的溫升還與血液灌注率和熱傳導(dǎo)有關(guān)。由于熱容量和熱導(dǎo)率在同一種組織中相對(duì)固定，血液灌注可能是HIFU治療中影響溫升的主要因素。Shih 等［15,22］利用Pennes 模型探討了熱療中熱顯著性血管對(duì)熱劑量分布的影響；Patterson等［23］使用數(shù)學(xué)模型計(jì)算組織均勻加熱時(shí)血流對(duì)溫度分布的影響。兩者的研究結(jié)果均表明，血液流動(dòng)增加了實(shí)現(xiàn)相同溫升所需的時(shí)間。Shih 等［24］探討了熱顯著性血管在熱處理過(guò)程中對(duì)熱損傷程度的冷卻作用，結(jié)果表明，短時(shí)間高強(qiáng)度加熱更能有效地實(shí)現(xiàn)整個(gè)靶區(qū)組織的消融；針對(duì)含有直徑大于2 mm 血管腫瘤組織的消融，研究觀察到加熱時(shí)間越長(zhǎng)或加熱功率密度越高，腫瘤完全壞死的可能性就越大。由此可見，劑量預(yù)測(cè)模型中考慮血流灌注率對(duì)HIFU療效的影響是必要的。

2 子宮肌瘤血流灌注的檢測(cè)

先前的研究表明，大多數(shù)肌瘤的外周都具有血管分布［25］，即假包膜，血管從該邊緣滲入肌瘤中心［26］。肌瘤顯示出高水平的促血管生成因子，導(dǎo)致肌瘤周圍正常子宮肌層的血管生成以及血管密度增加［27］。與正常組織和良性病變相比，惡性病變（如肉瘤）可能具有更明顯的血管形態(tài)和更大的血管直徑［28-30］。因此，清楚地描述血管系統(tǒng)對(duì)于準(zhǔn)確區(qū)分肌瘤和肉瘤非常重要，判別肌瘤是高度血管化還是接近無(wú)血管化對(duì)于選擇合適的治療方法也是至關(guān)重要的。目前用于評(píng)估量化血流灌注的方法大概有以下幾種：激光或功率多普勒測(cè)量、動(dòng)脈自旋標(biāo)記（Arterial Spin Labeling, ASL）、超聲造影（Contrast-Enhanced Ultrasound, CEUS）、4D 血流成像、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像等。

激光多普勒流量測(cè)量和功率多普勒可以對(duì)血液供應(yīng)進(jìn)行評(píng)估［31-32］。Gannon 等［31］利用激光多普勒技術(shù)研究子宮內(nèi)膜在月經(jīng)周期的變化，提供正常人月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜單位體積紅細(xì)胞通量變化的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)，但尚未建立標(biāo)準(zhǔn)化的方法。Takahashi 等［33］利用ASL 磁共振成像技術(shù)來(lái)評(píng)估子宮肌層灌注，由于臨床限制，未能將造影劑用于肌瘤患者，因此無(wú)法將ASL 信號(hào)數(shù)據(jù)與使用造影劑獲得的灌注數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。但在腦磁共振成像中，使用ASL 技術(shù)可以正確估計(jì)腦灰質(zhì)的血流［34］。尚且需要進(jìn)一步的研究以確定ASL信號(hào)與子宮血流的相關(guān)性。另外，CEUS也可用于組織中的血流評(píng)估。Stoelinga 等［35］使用CEUS對(duì)子宮肌瘤微血管進(jìn)行觀測(cè)，對(duì)CEUS圖像的分析揭示了外周邊緣的初始灌注，隨后通過(guò)從肌瘤外部到內(nèi)部的血管增強(qiáng)整個(gè)病變。假包膜表現(xiàn)出輕微的高度增強(qiáng)，故使用這種方法可以將肌瘤的外周輪廓清晰地描繪出來(lái)。已有一些研究報(bào)道，CEUS 還可以用于評(píng)估子宮動(dòng)脈栓塞或消融治療前后的消融率，以評(píng)估治療的有效性。雖然CEUS 是一項(xiàng)發(fā)展前景較好的技術(shù)但也有其局限性，單次注射造影劑只能連續(xù)監(jiān)測(cè)一個(gè)肌瘤，且掃描場(chǎng)比較小，所以較大的肌瘤（>8 cm）不能一次顯示。因此，這種技術(shù)不適合描述具有多個(gè)纖維瘤的子宮肌瘤。

除了上述方法，磁共振成像技術(shù)也可用于血流灌注的檢測(cè)。帶有時(shí)間分辨率的3D相位對(duì)比磁共振血管成像（4D血流成像）已成為評(píng)估心血管系統(tǒng)血流的一種強(qiáng)有力的工具，可通過(guò)采集3D 相位對(duì)比速度數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估心血管系統(tǒng)的血流［36-38］。4D 血流成像允許在采集后對(duì)任何平面的血流進(jìn)行量化，與常規(guī)2D相位對(duì)比是一個(gè)顯著的進(jìn)步。4D血流成像要求在每次采集前指定精確的平面，要求操作者必須具有豐富的專業(yè)知識(shí)和目標(biāo)區(qū)域血管的先驗(yàn)知識(shí)［39］。大量的前期工作表明，4D血流成像與導(dǎo)管血管造影術(shù)、超聲和2D相位對(duì)比磁共振成像等成熟的血流測(cè)量方法有很好的一致性［40-42］。然而，4D 血流磁共振成像僅在少數(shù)特定的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)可用，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。除增強(qiáng)特征外，也可通過(guò)灌注參數(shù)來(lái)量化肌瘤的血液供應(yīng)和血管化，而灌注參數(shù)可根據(jù)時(shí)間-強(qiáng)度曲線來(lái)計(jì)算獲得。目前臨床常用的技術(shù)為動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI），可以定量評(píng)估腫瘤血液灌注，為臨床子宮肌瘤供血的分級(jí)和量化提供重要手段，并進(jìn)一步預(yù)測(cè)子宮肌瘤的HIFU療效［43］。Suomi等［44］基于DCE-MRI 數(shù)據(jù)，采用T1 灌注反褶積算法，通過(guò)動(dòng)脈輸入函數(shù)曲線來(lái)量化血流（即灌注率），獲得肌瘤和子宮肌層的灌注率分別為（301.0±25.6）和（233.8±16.2）mL/100 g/min，而臀大肌的灌注率為（30.1±3.7）mL/100 g/min。與周圍肌層相比，肌瘤區(qū)域的血流增強(qiáng)，而高灌注率有很強(qiáng)的降溫作用，從而揭示高灌注肌瘤較難消融的原因［45］。根據(jù)先前的報(bào)道，子宮肌瘤的灌注率一般為50～334 mL/100 g/min［46］，表1顯示了部分組織的血流灌注參數(shù)Wb［47］。

表1 不同組織的血流灌注參數(shù)WbTab.1 Blood perfusion parameter Wb of different tissues

3 控制血流灌注以提高HIFU療效

降低血流灌注對(duì)于提高HIFU 療效具有十分重要的臨床意義。最小化灌注引起的冷卻效應(yīng)是增強(qiáng)子宮肌瘤HIFU 療效較為有效的策略。先前的一項(xiàng)研究表明，對(duì)子宮肌瘤的營(yíng)養(yǎng)血管進(jìn)行靶向HIFU 消融可產(chǎn)生更有效的腫瘤壞死，且所需的超聲劑量顯著降低［48］。然而，目標(biāo)血管消融在技術(shù)上是困難的，因?yàn)樗枰茉煊靶g(shù)中圖像的精確3D 定位。因此，需要探究新的方法降低HIFU 消融期間子宮肌瘤的血液灌注。有研究發(fā)現(xiàn)促性腺激素釋放激素治療會(huì)導(dǎo)致子宮肌瘤組織中微血管密度降低［49］，血管生成相關(guān)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板衍生因子減少［50］。催產(chǎn)素也被認(rèn)為是一種潛在的降低子宮肌瘤血流灌注的藥物［51-53］。Wang 等［54］使用增強(qiáng)對(duì)比超聲觀察了注射催產(chǎn)素前后子宮肌瘤血液灌注的變化，發(fā)現(xiàn)注射催產(chǎn)素后，所有患者肌瘤的血管體積顯著降低，肌瘤內(nèi)的血管體積減小，子宮肌瘤內(nèi)的血流減慢。催產(chǎn)素的使用可顯著降低肌瘤內(nèi)的血液灌注，有助于提高HIFU 治療過(guò)程中的熱沉積。此外，秦艷等［55］還開展了HIFU 聯(lián)合SonoVue損傷肝組織的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靶區(qū)含有較大血管時(shí)，HIFU聯(lián)合SonoVue可形成有效損傷。因此，在HIFU 治療中加入促性腺激素釋放激素、催產(chǎn)素以及SonoVue等也可以降低血流灌注的影響，從而提高HIFU療效。

4 總結(jié)與展望

圍繞血流灌注對(duì)HIFU 治療的影響，本研究以子宮肌瘤的治療為例，首先綜述血流灌注對(duì)HIFU 療效影響的相關(guān)研究，進(jìn)一步介紹子宮肌瘤血流灌注的檢測(cè)及量化方式，最后列舉了控制血流灌注以提高HIFU 療效的臨床及實(shí)驗(yàn)方法。通過(guò)綜述可見，不同生物組織中存在不同大小的血流灌注，以子宮肌瘤為例可見消融靶區(qū)不同的血流灌注會(huì)帶來(lái)較大的HIFU 療效差異。為實(shí)現(xiàn)安全有效的HIFU 治療并提高療效，需要控制消融靶區(qū)的血流灌注，目前在臨床上已有部分方法取得了較好的效果。但血流灌注對(duì)HIFU 療效的作用機(jī)制尚不明確，如何實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的血流灌注檢測(cè)及量化研究仍不足。為了實(shí)現(xiàn)在HIFU治療中控制并利用血流灌注，仍需要開展進(jìn)一步的研究。