結(jié)直腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的惡性風(fēng)險(xiǎn)因素及診療進(jìn)展

張曦予，趙公芳，付雯，徐泉，陸瑤

【提要】 側(cè)向發(fā)育型腫瘤(LST)與結(jié)直腸癌關(guān)系密切。LST的亞型、發(fā)病部位、病變大小，并發(fā)結(jié)直腸息肉及黏膜下浸潤(rùn)等臨床特征與其惡性風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。近年來(lái)，診斷方式不斷進(jìn)步，各具特點(diǎn)，同時(shí)降低了LST的漏診率。既往常用內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)治療LST，但新型內(nèi)鏡治療技術(shù)具有不同的適應(yīng)癥。本文就LST的惡性風(fēng)險(xiǎn)因素及診療方面的進(jìn)展做一綜述。

側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor, LST)的概念在1993年由日本學(xué)者工藤進(jìn)英首次提出[1]，不同于大部分腺瘤性息肉凸向腸腔生長(zhǎng)的特點(diǎn)，LST直徑通常>10 mm，沿腸壁橫向延伸，屬于非息肉樣結(jié)直腸腫瘤[2]。LST被認(rèn)為是大腸癌的癌前病變[3]，動(dòng)態(tài)觀察良性的LST病變可在3年內(nèi)發(fā)展為進(jìn)展期癌[4]。根據(jù)內(nèi)鏡下形態(tài)學(xué)特征將LST分為兩個(gè)亞型：顆粒型(Granulartype，LST-G)和非顆粒型(Non-granular type，LST-NG)。LST-G可分為兩個(gè)子亞型：結(jié)節(jié)均一型(LST-G-homogenous type，LST-G-H)和結(jié)節(jié)混合型(LST-G-mixed type，LST-G-M)：LST-G-H具有大小較均一的顆粒結(jié)節(jié)，LST-G-M指有一個(gè)或多個(gè)大小不一的結(jié)節(jié)。LST-NG可分為兩個(gè)子亞型：平坦型(LST-NG-flat elevated type，LST-NG-F)和假凹陷型(LST-NG-pseudodepressed type，LST-NG-PD)。LST-NG-F是一種不形成顆粒團(tuán)的平坦樣腫瘤，LST-NG-PD具有界限不清、溝槽狀外觀的凹陷[5]。LST發(fā)生浸潤(rùn)性癌的可能低于相似大小的息肉樣病變[6]，其表現(xiàn)出較少的血管侵犯、預(yù)后較好[7]，所以大部分LST可采用內(nèi)鏡下切除。LST形態(tài)特殊，極易漏診，對(duì)LST的惡性風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行初步評(píng)估，進(jìn)而對(duì)LST的診斷、治療進(jìn)行探討具有重要意義。

1 LST臨床特征及惡性風(fēng)險(xiǎn)因素

1.1 性別及年齡

既往研究認(rèn)為60歲以上男性LST患病率較高[6]。最新有研究發(fā)現(xiàn)LST的發(fā)生率女性(14.9%)明顯高于男性(11.0%)(P<0.001)，女性LST比例較高的原因可能是遺傳背景、腸道菌群或性激素的參與[8]。我國(guó)研究表明：男女發(fā)病率無(wú)明顯差異，但60歲以上人群發(fā)病率較高[9]，說(shuō)明LST是一種年齡相關(guān)性疾病。以上差異可能與地區(qū)、民族及選擇性偏倚有關(guān)。由于LST形態(tài)扁平，漏診率高，對(duì)我國(guó)60歲以上人群行腸鏡檢查時(shí)應(yīng)注意LST的篩查。

1.2 病變部位

在日本的研究中，LST大部分(80%)位于近段結(jié)腸，意大利多中心研究提示近端結(jié)腸LST占60%[10]。韓國(guó)研究中[6]：LST在近端或遠(yuǎn)端結(jié)腸則沒(méi)有明顯差異，但遠(yuǎn)端結(jié)腸的LST更具高級(jí)組織學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)。Zhao等[11]人研究顯示，LST多位于遠(yuǎn)端結(jié)腸(64.36%)，與中國(guó)另一項(xiàng)研究結(jié)果64.1%的LST位于遠(yuǎn)端結(jié)腸相似[12]。同時(shí)有報(bào)道稱(chēng)我國(guó)遠(yuǎn)端結(jié)腸的LST發(fā)生癌變風(fēng)險(xiǎn)高于近端結(jié)腸[13]。說(shuō)明不同人群具有不同的LST臨床特征，遠(yuǎn)端結(jié)腸應(yīng)作為L(zhǎng)ST重點(diǎn)發(fā)病部位仔細(xì)篩查。

1.3 病變大小

直徑>20 mm的LST癌變率高達(dá)20%[5]，李大歡等[14]人研究顯示，直徑≥20 mm的LST癌變率高于直徑<20 mm的LST。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)人LST臨床病理特征的研究提示，較大的LST具有較高的晚期組織學(xué)發(fā)生率，即10～29 mm、30～59 mm和60 mm以上的病變顯示晚期組織學(xué)發(fā)生率分別為33.3%、51.3%和82.4%[11]。在一項(xiàng)Meta分析中，黏膜下浸潤(rùn)癌(submucosal infiltrating carcinoma SMIC)發(fā)生率隨著LST直徑的增大而增高：10～19 mm的病變SMIC發(fā)生率為4.6%，20～29 mm為9.2%，≥30 mm為16.5%[15]?？梢?jiàn)LST直徑越大，具有更高的惡性潛能。因此>20 mm的LST建議采用內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)整塊切除。

1.4 LST并發(fā)結(jié)直腸息肉

隨著LST檢出率的提高，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉與LST共存現(xiàn)象并不少見(jiàn)，但關(guān)于這方面的研究較少。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，在其研究病例中有120例(46.3%)LST患者合并結(jié)直腸息肉樣病變，其中包括癌性息肉樣病變79例(30.5%)、有7例(2.7%)在其他部位發(fā)現(xiàn)有結(jié)腸癌，這提示LST伴有息肉樣病變具有較高的惡性風(fēng)險(xiǎn)[11]。研究表明83.8%有息肉病史的患者表現(xiàn)為L(zhǎng)ST與大腸息肉并存(P<0.0001)；同時(shí)伴有腸息肉的LST更可能具有晚期組織學(xué)特征，尤其是并發(fā)右半結(jié)腸息肉增加了LST的惡性風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此，有息肉病史的患者在隨訪中注意LST發(fā)生的可能，LST并發(fā)右半結(jié)腸息肉時(shí)可作為評(píng)估LST的惡性風(fēng)險(xiǎn)因素之一。之前的研究對(duì)并發(fā)的息肉未做病理分析，目前暫不能評(píng)價(jià)息肉的病理學(xué)類(lèi)型與LST惡性風(fēng)險(xiǎn)具有何種相關(guān)性，期待在日后研究中進(jìn)一步探討。

1.5 各亞型的黏膜下浸潤(rùn)率

黏膜下浸潤(rùn)深度<1 000 μm的腫瘤(pT1a)很少有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可采取內(nèi)鏡下治療，而黏膜下浸潤(rùn)深度≥1 000 μm的腫瘤(pT1b)有10%～15%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)行腸切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)[17]。雖然組織活檢是最方便快捷評(píng)估病變分期的方式，但LST不推薦活檢。原因在于取材較淺，組織活檢不能反映病變?nèi)?，同時(shí)可能因?yàn)榛顧z致病變組織與黏膜下層或肌層粘連[18]，導(dǎo)致穿孔和不完全切除的發(fā)生率更高?？梢?jiàn)術(shù)前評(píng)估腫瘤的浸潤(rùn)深度顯得尤為重要。近年研究表明根據(jù)LST亞型的不同，其黏膜下浸潤(rùn)各具特點(diǎn)：

1.5.1 LST-G黏膜下浸潤(rùn)率 LST-G-H黏膜下(submucosal，SM)浸潤(rùn)率最低，且與病灶大小無(wú)關(guān)[19]。因?yàn)槠鋹盒燥L(fēng)險(xiǎn)極低，可采用EMR或者EPMR治療，一般不采用ESD或外科手術(shù)。LST-G-M是最常見(jiàn)的亞型，其直徑較大。Uraoka等[20]認(rèn)為84%的LST-G黏膜下侵犯與大結(jié)節(jié)(>10 mm)有關(guān)。Yamada M等[2]研究表明,414例LST-G組病變中19% (80/414)顯示黏膜下浸潤(rùn)，84%病例(67/80)在大結(jié)節(jié)或凹陷處發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)，其中的85% (57/67)具有較深的黏膜下浸潤(rùn)(pT1b)。剩下16%(13/80)為多灶性浸潤(rùn)，其中54% (7/13)的病例浸潤(rùn)深度較淺(pT1a)。Shigita等[21]發(fā)現(xiàn)LST-G-M結(jié)節(jié)>10 mm時(shí)黏膜下浸潤(rùn)癌發(fā)生比例較<10 mm增高。由于其大結(jié)節(jié)及凹陷處易發(fā)生黏膜下深層浸潤(rùn)，且LST-G-M發(fā)生多灶浸潤(rùn)可能性不低，內(nèi)鏡下應(yīng)盡可能整塊切除。對(duì)于較大直徑的病變，可能發(fā)生黏膜下浸潤(rùn)癌，采用ESD治療，利于可靠的病理學(xué)評(píng)估[8]。

1.5.2 LST-NG黏膜下浸潤(rùn)率 雖然LST-NG-PD是最不常見(jiàn)的亞型，但黏膜下浸潤(rùn)卻以LST-NG-PD最常見(jiàn)[22]。Ishigaki T等[8]人的研究表明,LST-NG-PD的黏膜下浸潤(rùn)率及黏膜下多灶浸潤(rùn)均高于其他三個(gè)亞型，其浸潤(rùn)特點(diǎn)為：在LST-NG-PD中，如果侵及一個(gè)部位，則浸潤(rùn)程度明顯較深(pT1b)，如果是多灶浸潤(rùn)，則浸潤(rùn)深度明顯較淺(pT1a)，與Yamada M等[2]的研究結(jié)果相同。因此，建議LST-NG-PD亞型ESD完整切除。LST-NG-F的黏膜下浸潤(rùn)率和多灶浸潤(rùn)率均不高。如果它們侵入黏膜下層，幾乎只浸潤(rùn)一個(gè)部位，一般可采取內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)或內(nèi)鏡下分片黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)。但LST-NG-F直徑>30 mm時(shí)，其黏膜下浸潤(rùn)率增加到17.6%[8]，較大直徑的LST-NF-F高度可能浸潤(rùn)黏膜下層，建議采取ESD。

以上四種亞型中，只有LST-NG-PD具有黏膜下多灶浸潤(rùn)隨腫瘤大小增加而增加趨勢(shì)，若LST直徑>20 mm其浸潤(rùn)黏膜下層的面積較大，浸潤(rùn)度較深，多灶浸潤(rùn)的可能性大，除手術(shù)治療外，有必要進(jìn)行周?chē)馨徒Y(jié)清掃[8]。LST-NG-PD、LST-G-M惡性程度高于LST-NG-F、LST-G-H，因此發(fā)現(xiàn)具有LST-NG-PD、LST-G-M的病變時(shí)，必須仔細(xì)檢查觀察大結(jié)節(jié)及凹陷部位，聯(lián)合輔助檢查評(píng)估惡性程度，以便更好地決策臨床治療。

1.6 其他

“skirt”[23]是一種出現(xiàn)在LST邊緣的輕微升高的平坦病灶，包含擴(kuò)張的腺管結(jié)構(gòu)，其主要見(jiàn)于直腸LST-G-M。出現(xiàn)“skirt”的LST病變直徑更大，惡性風(fēng)險(xiǎn)可能性較高，且內(nèi)鏡治療后局部復(fù)發(fā)率高，內(nèi)鏡下推薦ESD治療[23]。其余如較高的體質(zhì)指數(shù)(BMI)、病變周?chē)u皮樣黏膜改變也增加了LST惡性風(fēng)險(xiǎn)[6]。

2 診斷方式

2.1 放大內(nèi)鏡(magnify endoscopy, ME)聯(lián)合染色內(nèi)鏡(staining endoscopy, SE)

放大染色內(nèi)鏡可通過(guò)腺管開(kāi)口形態(tài)判斷病變是否具有侵襲。工藤等[24]人根據(jù)腺管形態(tài)描述了“Pit pattern分型”，主要分為三種模式：①非腫瘤性(Ⅰ型Ⅱ型)；②腫瘤性腺瘤(Ⅲ型和Ⅳ型)；③腫瘤性癌癥(Ⅴ型)。近年來(lái)Ⅴ型可分為Ⅴi、Ⅴn，Ⅴi型腺管開(kāi)口形態(tài)大小不均，排列不規(guī)則，多數(shù)為早期癌；Ⅴn型腺管開(kāi)口消失，主要為浸潤(rùn)性癌[25]。據(jù)此可初步評(píng)估LST是否為早期癌。

2.2 圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡(image enhanced endoscopy，IEE)

窄帶光成像(narrow banding imaging,NBI)通過(guò)濾光器來(lái)縮小內(nèi)窺鏡光的帶寬，能夠準(zhǔn)確識(shí)別、聯(lián)系病變的血管結(jié)構(gòu)，尤其是微小血管的直徑、走形，病灶顏色、表面結(jié)構(gòu)以及Pit pattern分型[26]，這通常是鑒別惡性腫瘤的指標(biāo)。若評(píng)估為惡性風(fēng)險(xiǎn)因素較高的LST，必要時(shí)可通過(guò)NBI輔助靶向活檢，進(jìn)一步預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，劃定內(nèi)鏡下切除邊緣[26]。藍(lán)激光成像技術(shù)(blue laser imaging, BLI)作為第二代IEE，具有白光、BLI、BLI-bright 3種觀察模式，提供了更亮、更深、更精細(xì)的視野，配合聯(lián)動(dòng)成像技術(shù)(linked-color imaging, LCI)強(qiáng)調(diào)淺色病變和周?chē)M織的色差，大大提高了LST-NG的檢出率[27]，利于平坦型病變的診斷，值得臨床推廣。

2.3 超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography, EUS)

EUS對(duì)早期結(jié)直腸癌(early stage rectal cancer，ESRC)黏膜下輕度侵犯、黏膜下大面積侵犯、固有肌層侵犯的敏感性/特異性/總準(zhǔn)確率分別為99%/74%/96%、98%/88%/97%和97%/93%/96%[28]，可見(jiàn)EUS對(duì)于腸壁是否浸潤(rùn)，浸潤(rùn)至哪一層腸壁準(zhǔn)確性較高。EUS對(duì)于評(píng)估病變是否有鄰近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與周?chē)鞴俚那闆r等有較高的診斷價(jià)值，有助于術(shù)前評(píng)估黏膜下層是否有可剝離的空間及黏膜下癌整塊剝離活檢的可行性[29]。EUS對(duì)于直腸LST診斷準(zhǔn)確度可達(dá)90%以上；EUS對(duì)直腸LST浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確性高于結(jié)腸病變，原因可能是直腸位置相對(duì)固定，減少了空氣和腸道運(yùn)動(dòng)對(duì)EUS準(zhǔn)確性的影響[12]。但EUS存在分期過(guò)高或過(guò)低的可能，主要與腫瘤在腸道中的位置、大小、形態(tài)、內(nèi)鏡醫(yī)生操作經(jīng)驗(yàn)及腸道情況的影響有關(guān)[30]。對(duì)于浸潤(rùn)程度較深的病變，其惡性風(fēng)險(xiǎn)高，EUS同時(shí)評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)決定是否需要外科手術(shù)具有重要意義。

2.4 計(jì)算機(jī)斷層結(jié)腸成像(computed tomographic colonography，CTC)

CTC對(duì)大部分>1 cm的息肉樣腫瘤的檢出率較高，CTC可檢測(cè)腸壁以外的浸潤(rùn)程度，這一點(diǎn)可與EUS媲美。但多項(xiàng)研究表明[31, 32]：CTC用于診斷LST時(shí)，LST-G的檢出率明顯高于LST-NG。原因可能與LST-NG的大小及平坦的形態(tài)有關(guān)。因?yàn)镃TC診斷具有局限性，用于診斷LST-NG極容易造成漏診，臨床較少應(yīng)用。

2.5 其他新型內(nèi)鏡診斷技術(shù)

腸鏡聯(lián)合計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)(Computer aided detection，CADe)，可以處理內(nèi)窺鏡視頻流的每一幀，并同步提醒檢測(cè)到的目標(biāo)，對(duì)避免遺漏病變具有重要意義[33]。全光譜內(nèi)窺鏡檢查(Full-spectrum endoscopy，F(xiàn)USE)和G-EYE內(nèi)窺鏡檢查(G-EYE endoscopy)有助于降低結(jié)直腸病變的漏診率[34]。最新有報(bào)道使用PillCam COLON2膠囊內(nèi)窺鏡檢查(CCE2)[35]檢測(cè)LST,但靈敏度較低，尤其位于右半結(jié)腸的LST。這些技術(shù)的診斷價(jià)值尚未充分發(fā)掘，期待在未來(lái)內(nèi)鏡診療中進(jìn)一步探索。

3 治療

3.1 常用內(nèi)鏡治療技術(shù)

EPMR優(yōu)點(diǎn)在于失血量少，并發(fā)癥較少。但其整塊切除率低而復(fù)發(fā)率高，且無(wú)法提供完整的病理標(biāo)本，只用于惡性風(fēng)險(xiǎn)較低、直徑較大的復(fù)雜病例。臨床使用EMR、ESD切除LST較為常見(jiàn)。中國(guó)的一項(xiàng)meta分析指出[36]：與 EMR 相比，ESD的整塊切除率、完全切除率均較高，術(shù)后復(fù)發(fā)率低。另一項(xiàng)研究表明[37]：ESD、EMR術(shù)后 6 個(gè)月的復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ESD患者術(shù)后 12 個(gè)月的復(fù)發(fā)率低于EMR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)采用EMR切除LST的患者適當(dāng)增加隨訪年限，縮短復(fù)查間隔時(shí)間。ESD在腫瘤的整塊切除及完整切除方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，綜上，對(duì)于惡性風(fēng)險(xiǎn)因素較高的LST，多采用ESD，但ESD手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)生的技術(shù)要求較高?？筛鶕?jù)病變特點(diǎn)及醫(yī)療情況選擇相應(yīng)術(shù)式。

3.2 其他新型內(nèi)鏡治療技術(shù)

遠(yuǎn)端結(jié)腸LST的惡性風(fēng)險(xiǎn)較高，但直腸手術(shù)并發(fā)癥及造口的風(fēng)險(xiǎn)較大。反轉(zhuǎn)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(retroflexion-assisted endoscopic mucosal resection，REMR) 是個(gè)不錯(cuò)的選擇，保留患者肛門(mén)功能的同時(shí)去除齒狀線及以下的LST[38]。雙隧道黏膜下剝離術(shù)(Double Tunnel EndoscopicSubmucosal Tunnel Dissection，DT-ESTD)應(yīng)用于環(huán)周型病變的治療，較單隧道內(nèi)鏡技術(shù)，雙隧道法可降低手術(shù)的難度和操作時(shí)間[39]。黏膜抬舉實(shí)驗(yàn)陰性的病灶可能具有更高的惡性風(fēng)險(xiǎn)，尖端內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(Tip-in endoscopic mucosal resection)因其具有尖端圈套器，可以準(zhǔn)確捕捉到病變黏膜下層，靈活圈套位置和防止滑脫等優(yōu)點(diǎn)，與混合型內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)類(lèi)似，對(duì)于抬舉差的扁平息肉可作為一種省時(shí)有效的選擇[40]?；旌闲蛢?nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(hybrid endoscopic submucosal dissection,hESD)，該方法在國(guó)內(nèi)報(bào)道稱(chēng)預(yù)切開(kāi)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(pre-cut-EMR)，結(jié)合EMR和ESD的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)大面積的腫瘤實(shí)現(xiàn)整體切除，被證明具有更短的手術(shù)時(shí)間和較少的并發(fā)癥[41]。內(nèi)窺鏡全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection，EFTR)[42]是將全厚度切除裝置(full-thickness resection device，F(xiàn)TRD)與組織的切割和閉合相結(jié)合的新型治療方式，曾報(bào)道用于闌尾周?chē)鶯ST的切除。

綜上所述，LST的惡性風(fēng)險(xiǎn)與LST的亞型、病變部位、直徑≥20 mm、病變存在大結(jié)節(jié)或凹陷、并發(fā)右半結(jié)腸息肉以及黏膜下浸潤(rùn)較深、具有腫瘤性的Pit pattern分型等因素密切相關(guān)。LST是導(dǎo)致結(jié)直腸癌雖已采取預(yù)防措施但仍具有高發(fā)病率的原因之一。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，LST的檢出率也顯著提升，內(nèi)鏡下治療術(shù)式日趨完善。但目前尚無(wú)LST的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此，術(shù)前聯(lián)合輔助檢查評(píng)估惡性程度，如何選擇內(nèi)鏡下治療方案仍然值得今后的研究進(jìn)一步探討。以此達(dá)到提高LST的治愈率，降低復(fù)發(fā)率及避免癌變的目的，進(jìn)而減輕患者的身心負(fù)擔(dān)。