膽汁反流與胃息肉相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳李珠，何英，屈元婷，張珊旗，張慧琴，熊淑芬，陳晨，沙瑞華

【提要】 近年來(lái)隨著胃鏡檢查的普及，胃息肉(GP)伴膽汁反流的患者檢出率逐漸升高。多項(xiàng)臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)膽汁反流是部分胃息肉形成的關(guān)鍵致病因子。胃息肉病理學(xué)上常分為胃底腺息肉、腺瘤性息肉、增生性息肉、炎性息肉、幼年性息肉及錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，不同病理類(lèi)型的胃息肉均有一定的癌變風(fēng)險(xiǎn)，其中屬腺瘤性息肉癌變風(fēng)險(xiǎn)最大。因此探究膽汁反流與胃息肉的相關(guān)性顯得尤為重要。現(xiàn)就膽汁反流致胃息肉形成的機(jī)制，膽汁反流與不同病理類(lèi)型、不同性別、不同部位GP的關(guān)系，胃息肉伴膽汁反流與精神因素、幽門(mén)螺旋桿菌感染的關(guān)系，以及胃息肉伴膽汁反流的治療作一綜述，以期為胃息肉伴膽汁反流的研究提供參考。

胃息肉(gastric polyps, GP)是指起源于胃黏膜層或者黏膜下層的局限性隆起性病變，向胃腔內(nèi)突出生長(zhǎng)。內(nèi)鏡下常表現(xiàn)為有蒂或者扁平無(wú)蒂的隆起性病變，可表現(xiàn)為單發(fā)或者多發(fā)。息肉通常無(wú)明顯臨床癥狀，90%以上是偶然發(fā)現(xiàn)的，大的息肉可表現(xiàn)為出血、貧血，腹痛或者胃出口阻塞[1]。近年來(lái)隨著胃鏡檢查的普及，內(nèi)鏡下胃息肉伴膽汁反流患者的檢出率不斷升高。已有研究表明，膽汁反流增加胃息肉發(fā)生率，可能是部分胃息肉形成的啟動(dòng)因子之一或者是部分胃息肉形成的關(guān)鍵致病因子[2]。為了加深臨床醫(yī)師對(duì)胃息肉伴膽汁反流患者的認(rèn)識(shí)，本文結(jié)合胃息肉和膽汁反流的研究現(xiàn)狀，從胃息肉伴膽汁反流的發(fā)病機(jī)制，膽汁反流與GP的病理特征、性別特征、解剖學(xué)部位特征的關(guān)系，以及胃息肉伴膽汁反流與幽門(mén)螺桿菌感染的關(guān)系等方面作一綜述，為后續(xù)研究者提供參考。

1 膽汁反流致胃黏膜損傷的機(jī)制

1.1 膽汁反流的概述

膽汁反流也稱為十二指腸胃食管反流，是指由于各種原因?qū)е率改c內(nèi)容物——膽汁、胰腺酶以及重碳酸鹽能夠反流入胃和食管引起的一系列臨床表現(xiàn)，其原因可以是幽門(mén)括約肌功能失調(diào)、關(guān)閉不全以及幽門(mén)功能喪失或者功能降低等各種胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙性疾病[3]。目前臨床上診斷膽汁反流的方法有很多，主要有內(nèi)鏡檢查、核素掃描、病理檢查、抽吸測(cè)定胃內(nèi)容物、胃黏膜組織總膽汁酸測(cè)定、胃內(nèi)24 h連續(xù)pH值、便攜式24 h膽紅素檢測(cè)等方法[4]。

1.2 膽汁反流致胃黏膜損傷的病理生理機(jī)制

Manifold等[5]的單中心病例對(duì)照研究表明，十二指腸液反流是造成胃黏膜損傷的關(guān)鍵致病因素之一。十二指腸液內(nèi)容物的主要成分為膽汁酸，膽汁酸由肝細(xì)胞合成，經(jīng)過(guò)膽囊濃縮后排入十二指腸成為十二指腸液的一部分，當(dāng)人體由于各種原因出現(xiàn)胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙時(shí)，含有膽汁酸的十二指腸液就會(huì)反流入胃或者食管，內(nèi)鏡下常表現(xiàn)為胃底黏液湖黃色或者黃綠色。目前國(guó)內(nèi)外已有大量關(guān)于膽汁反流致胃黏膜損傷機(jī)制的研究，其機(jī)制大致可分為三種：①朱元民等[6]的研究表明,十二指腸液反流入胃損傷胃黏膜的關(guān)鍵成分是膽汁酸和胰酶，膽汁酸通過(guò)損傷胃黏膜保護(hù)屏障、使胃黏膜保護(hù)酶失去活性，從而使胃上皮細(xì)胞H+向胃腔內(nèi)彌散增加，進(jìn)而使反流入胃的十二指腸液中磷脂酶A2激活，致胃黏膜上皮細(xì)胞膜中的卵磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字?，接著與胰蛋白酶等一起破壞胃黏膜上皮細(xì)胞膜；此外，溶血卵磷脂還會(huì)增加膽酸對(duì)胃黏膜的損傷作用。②Carmack等[7]的研究表明，在胃內(nèi)酸性環(huán)境中，結(jié)合型?；悄懰嶙鳛閾p害胃黏膜的刺激因子極有可能持續(xù)存在，進(jìn)而導(dǎo)致胃黏膜炎癥性增生，從而引發(fā)腺瘤的生長(zhǎng)。Nehra等[8]的研究證實(shí)，在酸性環(huán)境中，結(jié)合型?；悄懰岽篌w上不受pH值影響，可在胃內(nèi)持續(xù)存在，造成胃黏膜損傷。并且,早在20世紀(jì)70年代就已經(jīng)有外文文獻(xiàn)表明，反流入胃內(nèi)的十二指腸液中的?；撬崦撗跄懰峥梢鹞葛つど掀つc化，甚至誘導(dǎo)癌變[9-12]。③陳春艷等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，膽汁反流具有中和胃酸和引起胃黏膜的炎癥性增生的作用，并釋放細(xì)胞生長(zhǎng)因子及白細(xì)胞介素1，從而刺激胃上皮的增生，引起胃息肉的形成。Mukaisho等[14]也在十二指腸反流的動(dòng)物模型中觀察到有胃腺瘤的發(fā)生和發(fā)展。

2 膽汁反流與胃息肉的關(guān)系

胃息肉形成的具體病因和具體機(jī)制尚不明確，近年來(lái)膽汁反流與胃息肉關(guān)系的研究已成為熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外有大量研究表明，膽汁反流是部分胃息肉形成的關(guān)鍵因子，并且膽汁反流與胃息肉的病理特征、解剖學(xué)部位特征、性別特征均有一定的相關(guān)性。

2.1 膽汁反流與胃息肉病理特征的關(guān)系

根據(jù)胃息肉病理特征的不同，膽汁反流致胃息肉形成的發(fā)生機(jī)理也有細(xì)微差異。但是，最終都通過(guò)反流入胃的膽汁損傷胃黏膜，導(dǎo)致胃息肉的形成。在臨床上，胃息肉可分多種類(lèi)型：胃底腺息肉、腺瘤性息肉、增生性息肉、炎性息肉、幼年性息肉及錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉。早在5年之前已有外文文獻(xiàn)報(bào)道膽汁反流性疾病的患者常合并散發(fā)的胃底腺息肉[15-16]。顏學(xué)良等[17]的研究表明，膽汁反流患者胃底腺息肉較非膽汁反流患者發(fā)生率高。高鶴等[2]對(duì)19 050例患者的研究表明，膽汁反流患者炎性息肉、增生性息肉、胃底腺息肉、腺瘤性息肉檢出率均較無(wú)膽汁反流患者明顯升高。葛幸峰[18]對(duì)300例胃息肉患者的相關(guān)影響因素研究中則認(rèn)為膽汁反流與炎性息肉、胃底腺息肉無(wú)明顯相關(guān)性，而與增生性息肉、腺瘤性息肉有明顯的相關(guān)性。同時(shí)也有研究表明，反流入胃的膽汁通過(guò)損傷胃黏膜組織導(dǎo)致胃黏膜萎縮或腸上皮化生，并且這種萎縮或腸上皮化生的胃黏膜表面上易形成增生性息肉[19]。Sobala GM等[11]對(duì)350例膽汁反流性胃炎的一項(xiàng)研究表明，反流入胃的膽汁總量與胃黏膜腸上皮化生、固有層水腫、腺體萎縮、胃小凹異常增生有密切關(guān)系，尤其與腸上皮化生關(guān)系最密切，考慮膽汁反流致胃黏膜腸上皮化生進(jìn)而間接引起腺瘤性息肉的形成，這與葛幸峰的研究結(jié)果相一致。朱元民等[20]的研究提示，膽汁反流在腺瘤性、增生性胃息肉的發(fā)生過(guò)程中起到重要的作用，反流入胃的膽汁可能會(huì)導(dǎo)致了胃黏膜的炎癥性增生，甚至進(jìn)一步發(fā)展為腺瘤，同時(shí)，大量反流液使胃內(nèi)pH值升高，使得胃泌素分泌增加，胃體腺增生，導(dǎo)致增生性息肉產(chǎn)生。根據(jù)上文所述，膽汁反流是胃息肉形成的關(guān)鍵原因，尤其是增生性息肉、腺瘤性息肉與膽汁反流有明顯的相關(guān)性，因此加深對(duì)膽汁反流與胃息肉形成的認(rèn)識(shí)，有助減少甚至預(yù)防部分胃息肉的形成。

2.2 膽汁反流與胃息肉解剖部位的關(guān)系

高鶴等[2]對(duì)19 050例患者的研究表明，膽汁反流患者較無(wú)膽汁反流患者賁門(mén)、胃、十二指腸和胃十二指腸的息肉檢出率高，而無(wú)論患者是否伴有膽汁反流，其胃底、胃體息肉檢出率較胃竇高，這或許與胃底、胃體長(zhǎng)期接受含有胃黏膜侵襲因子的黏液湖刺激有關(guān)。尤其當(dāng)膽汁反流發(fā)生時(shí)，反流入胃的膽汁粘附于胃體以及滯留于胃底成為胃底黏液湖的一部分，長(zhǎng)期刺激胃黏膜，導(dǎo)致胃黏膜損傷有關(guān)。

2.3 膽汁反流與胃息肉的性別特征及精神因素之間的關(guān)系

常麗麗等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下女性的膽汁反流檢出率較男性高，女性焦慮和(或)抑郁狀態(tài)患者發(fā)生膽汁反流率最高，反流入胃的膽汁減弱胃黏膜保護(hù)屏障，損害胃黏膜，導(dǎo)致胃黏膜腸上皮化生或異型增生。此外，張莉莉等[22]的研究結(jié)果表明，精神心理疾病尤其是焦慮或者抑郁狀態(tài)的患者膽汁反流發(fā)病率較高，同時(shí)女性精神心理疾病較男性多見(jiàn)，這與常麗麗等人的研究結(jié)論相一致。這可能是胃息肉在男性和女性間總體發(fā)病率不同的主要原因，并且已有多項(xiàng)研究表明女性胃息肉的總體發(fā)病高于男性，大致為1.7～2.5∶1[23-24]。

3 胃息肉伴膽汁反流與幽門(mén)螺旋桿菌感染的關(guān)系

眾所周知，國(guó)內(nèi)外已有大量研究表明幽門(mén)螺桿菌感染和膽汁反流對(duì)胃黏膜均有損害，并且膽汁反流和幽門(mén)螺桿菌感染之間也有一定的關(guān)聯(lián)。早在20年以前就有研究表明，膽汁反流患者幽門(mén)螺桿菌感染率低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)反流入胃的膽汁破壞了幽門(mén)螺桿菌生長(zhǎng)的微生態(tài)環(huán)境，不利于幽門(mén)螺桿菌在胃內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，且在高濃度的膽汁作用下幽門(mén)螺桿菌形狀發(fā)生改變，由原來(lái)的桿狀變成球狀，進(jìn)而失去活性[25]。劉淑娟等[26]對(duì)374例的膽汁反流患者的幽門(mén)螺桿菌感染情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，膽汁反流患者幽門(mén)螺桿菌感染的發(fā)生率較非膽汁反流患者低。國(guó)外已有體外試驗(yàn)研究表明反流入胃的膽汁能夠抑制幽門(mén)螺桿菌的群集和生長(zhǎng)[27]。Graham等[28]的體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，幽門(mén)螺桿菌需要在一定水平的膽汁濃度下才能生長(zhǎng)，也就是膽汁濃度為1 ∶192時(shí)幽門(mén)螺桿菌才能生長(zhǎng)。Vere等[29]的研究表明,膽汁反流性患者幽門(mén)螺桿菌感染及胃息肉的發(fā)生更為常見(jiàn)。這與既往國(guó)外大量研究提示膽汁反流能夠抑制幽門(mén)螺桿菌感染恰恰相反。然而，常麗麗等[30]的研究表明胃息肉伴膽汁反流與患者幽門(mén)螺桿菌感染率沒(méi)有明顯相關(guān)性。鄭忠法等[31]的研究則發(fā)現(xiàn)，幽門(mén)螺桿菌感染和膽汁反流并存，其原因可能在于膽汁反流的發(fā)生時(shí)間、發(fā)生頻率對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染存在一定影響。由上文可知，目前膽汁反流和幽門(mén)螺桿菌感染對(duì)胃息肉的影響目前尚無(wú)準(zhǔn)確定論，兩者共存時(shí)是協(xié)同致病作用還是拮抗致病作用，還不能完全定論，仍需進(jìn)一步的大量多中心研究。

4 胃息肉伴膽汁反流的治療

目前胃息肉伴膽汁反流的治療沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，可從胃息肉和膽汁反流性胃炎兩個(gè)方向進(jìn)行對(duì)癥治療，并且根據(jù)患者的臨床具體情況進(jìn)行制定具體的治療方案，一般采用手術(shù)治療胃息肉聯(lián)合藥物治療膽汁反流性胃炎。

4.1 胃息肉伴膽汁反流的手術(shù)治療及隨訪

各病理類(lèi)型的胃息肉均有一定的癌變潛能，其中腺瘤性胃息肉癌變的可能性最高，可達(dá)20%左右[32-33]，而增生性息肉的癌變率為0.3%～2%[34-35]。此外，息肉越大癌變率越高，李曉芳等[36]對(duì)1 965例的胃息肉進(jìn)行隨訪研究表明，大于2.0 cm的息肉癌變率高達(dá)8.2%，而1～2 cm的息肉癌變率則為0.9%。因此，臨床上應(yīng)根據(jù)胃息肉的病理類(lèi)型、大小、數(shù)目、是否惡變、患者自身的臨床條件以及是否做過(guò)相關(guān)的胃腸道手術(shù)等情況，考慮胃息肉伴膽汁反流患者的治療方案。臨床上常見(jiàn)的治療方法為內(nèi)鏡下息肉切除，包括活檢鉗鉗除、高頻電凝電切除及灼除、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(ESD)、圈套器冷切除、尼龍繩套扎等方法[37]。除此之外，還有外科開(kāi)腹手術(shù)治療，對(duì)于早期胃大部分切除手術(shù)導(dǎo)致的嚴(yán)重胃息肉伴膽汁反流患者在息肉切除手術(shù)之外還需行Roux-en-y術(shù)使反流的膽汁改道或者藥物治療[38]。目前臨床上治療胃息肉首選內(nèi)鏡下切除，內(nèi)鏡下切除創(chuàng)傷小、出血量小、并發(fā)癥少、手術(shù)時(shí)間短，有助于術(shù)后患者的康復(fù)。朱鳴等[39]的研究提示，可根據(jù)息肉的有無(wú)帶蒂及其大小選擇不同的手術(shù)方式，當(dāng)息肉最大直徑不超過(guò)0.5 cm者可選擇內(nèi)鏡下切除，超過(guò)0.5 cm扁平無(wú)蒂的息肉選擇高頻電凝電灼除，而超過(guò)0.5 cm有蒂者則行高頻電圈套器摘除。囑所有行內(nèi)鏡下息肉切除手術(shù)的患者于6個(gè)月至1年內(nèi)復(fù)查胃鏡。

4.2 胃息肉伴膽汁反流的藥物治療

胃息肉伴膽汁反流的藥物治療主要針對(duì)膽汁反流引起的膽汁反流性胃炎的臨床表現(xiàn)給予對(duì)癥支持治療。由上文闡述可知，膽汁反流是由于各種胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙疾病引起十二指腸液反流入胃所致。因此，胃息肉伴膽汁反流的藥物治療從其藥理作用方面大致可分為兩種：一種是減少胃黏膜表面的膽汁滯留，加強(qiáng)對(duì)胃黏膜的保護(hù)，減少膽汁對(duì)胃黏膜的損傷；另一種，通過(guò)改善胃腸道運(yùn)動(dòng)功能來(lái)預(yù)防膽汁反流[40]。前者包括抑酸劑、胃黏膜保護(hù)劑、調(diào)節(jié)膽汁成分藥物，后者主要是促進(jìn)胃動(dòng)力藥物。當(dāng)患者合并精神疾病時(shí)還需給予精神類(lèi)藥物治療，或合并幽門(mén)螺桿菌感染時(shí)還需根除幽門(mén)螺桿菌治療。抑酸劑主要為質(zhì)子泵抑制劑，臨床上常用的有雷貝拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑等。通過(guò)抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，從而減少膽汁對(duì)胃黏膜的損傷[41]。胃黏膜保護(hù)劑常用的有米索前列醇、硫糖鋁、鋁碳酸鎂、枸櫞酸鉍鉀等，通過(guò)不同的方法在胃黏膜表面上增加了一層保護(hù)膜，減少膽汁對(duì)深層胃黏膜組織損傷。調(diào)節(jié)膽汁成分的藥物主要是熊去氧膽酸，Mroz等[42]的研究表明，熊去氧膽酸通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠膽汁中各類(lèi)膽酸的成分占比，使膽汁中主要成分轉(zhuǎn)變成能與胃黏膜中的黏蛋白結(jié)合成保護(hù)膜的熊去氧膽酸，加快胃黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)和生長(zhǎng)，從而減少反流入胃的膽汁和胃酸對(duì)胃黏膜的損傷作用。常用促進(jìn)胃動(dòng)力藥物包括莫沙必利(5-HT4受體激動(dòng)劑)和多潘立酮(多巴胺受體激動(dòng)劑)，通過(guò)不同路徑加強(qiáng)胃腸道平滑肌的運(yùn)動(dòng)，恢復(fù)胃—幽門(mén)—十二指腸的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，減少膽汁反流。除此之外，還有一些中成藥具有促進(jìn)胃動(dòng)力的作用，例如發(fā)表在中醫(yī)雜志上的一項(xiàng)研究表明枳術(shù)寬中能夠有效抑制膽汁反流[43]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，膽汁反流在胃息肉的形成過(guò)程中產(chǎn)生舉足輕重的作用，目前國(guó)內(nèi)外已有大量關(guān)于膽汁反流損害胃黏膜機(jī)制的研究。從胃息肉的病理特征、解剖學(xué)部位特征、性別特征、精神因素及幽門(mén)螺桿菌感染方面分析胃息肉伴膽汁反流患者的息肉形成特征，具體每個(gè)方面的影響目前仍存在爭(zhēng)議，尤其是幽門(mén)螺桿菌感染和膽汁反流共存時(shí)對(duì)胃息肉的影響。此外，目前對(duì)胃息肉伴膽汁反流的治療除了基于息肉本身的內(nèi)鏡下治療和膽汁反流的基本藥物治療外，仍未有一個(gè)明確的專(zhuān)家共識(shí)。但是，隨著近年來(lái)內(nèi)鏡下膽汁反流的檢出率越來(lái)越高，以及膽汁反流對(duì)胃息肉的形成逐漸成為研究熱點(diǎn)，關(guān)于膽汁反流與胃息肉的相關(guān)性有賴于后續(xù)科研人員大樣本、多中心的前瞻性研究的進(jìn)一步探究。