美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實(shí)踐指南：胰腺癌(2020V1)更新解讀

劉丹希 孫備

胰腺癌惡性程度高、轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)、極易復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。近年來(lái)，胰腺癌的發(fā)病率及死亡率逐年遞增。手術(shù)切除是可能根治胰腺癌的唯一方式，但病人的長(zhǎng)期生存率并未因手術(shù)技術(shù)的提高而提高，隨著腫瘤學(xué)新理念的推動(dòng)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到胰腺癌是一種系統(tǒng)性疾病，追求局部形態(tài)學(xué)的切除往往達(dá)不到腫瘤根治的效果，進(jìn)行系統(tǒng)治療以期達(dá)到生物學(xué)層面的獲益才是改善治療效果，獲得長(zhǎng)期生存的方向和趨勢(shì)。因此，多學(xué)科協(xié)作診療模式(multidisciplinary team，MDT)在胰腺癌的診療過(guò)程中起到了愈發(fā)重要的作用[1]。基于此，美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)發(fā)布了2020年胰腺癌臨床實(shí)踐指南(V1版)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)新版指南)，并對(duì)部分章節(jié)做出重要更新[2]。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展，對(duì)新版指南的更新進(jìn)行解讀。

一、指導(dǎo)原則：從“化療”到“系統(tǒng)治療”

新版指南最大的變化在于整體指導(dǎo)原則的改變，即文中所有合適的地方都將“化療”改為“系統(tǒng)治療”，以納入新的“非化療”的治療選項(xiàng)，新版指南的諸多更新之處，包括靶向治療和免疫治療等“非化療”選項(xiàng)全面進(jìn)入治療路徑，推薦更大范圍的基因檢測(cè)指導(dǎo)治療均體現(xiàn)了這一整體指導(dǎo)原則。從“化療”到“系統(tǒng)治療”的更改意味著胰腺癌治療策略有了全方位提升，開(kāi)啟了一個(gè)全新的時(shí)代。

二、生物標(biāo)志物：全面檢測(cè)到指導(dǎo)精準(zhǔn)治療

作為系統(tǒng)治療重點(diǎn)的靶向治療及免疫治療均需在生物標(biāo)志物的指導(dǎo)下才能發(fā)揮作用，通過(guò)生物標(biāo)志物的結(jié)果可將病人分為各個(gè)亞群，為之后的精準(zhǔn)治療提供方向，新版指南擴(kuò)大了生物標(biāo)志物的檢測(cè)范圍，并增加了生物標(biāo)志物指導(dǎo)下精準(zhǔn)治療的臨床路徑。

1.全面的腫瘤生物標(biāo)志物檢測(cè)：2019年V3版NCCN指南中推薦僅對(duì)有家族史或既往惡性腫瘤病史的胰腺癌病人行胚系突變檢測(cè)，而新版指南則推薦所有胰腺癌病人(包括可切除胰腺癌病人)均接受胚系突變檢測(cè)，且建議采用全面的遺傳性腫瘤基因譜進(jìn)行胚系突變檢測(cè)。同時(shí)新版指南提出，針對(duì)基因檢測(cè)結(jié)果為致病性突變陽(yáng)性或有惡性腫瘤(尤其是胰腺癌)家族史的病人，建議接受專(zhuān)業(yè)化的遺傳咨詢(xún)，通過(guò)深入的遺傳分析評(píng)估來(lái)彌補(bǔ)臨床工作中的缺陷[3]。新版指南中還詳細(xì)列出需要檢測(cè)胚系基因的種類(lèi)，包括STK11(PJ綜合征)，PRSS1、SPINK1、CFTR(家族性胰腺炎)，CDKN2A(黑色素瘤-胰腺癌綜合征)，MLH1、MSH2、MSH6(林奇綜合征)，BRCA1、BRCA2(遺傳性乳腺癌/卵巢癌綜合征)，PALLD(家族性胰腺癌)等。

2019年V2版NCCN指南開(kāi)始推薦對(duì)局部進(jìn)展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)或轉(zhuǎn)移性胰腺癌(metastatic pancreatic cancer，mPC)行基因檢測(cè)，對(duì)于接受抗腫瘤治療的LAPC或mPC病人，推薦進(jìn)行腫瘤/體細(xì)胞基因譜分析，以便于發(fā)現(xiàn)少見(jiàn)且可干預(yù)的突變，同時(shí)建議優(yōu)先進(jìn)行腫瘤組織檢測(cè)，無(wú)法獲取腫瘤組織時(shí)，則考慮行外周血游離DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)檢測(cè)。新版指南則再次深化了相關(guān)內(nèi)容，建議對(duì)一些特定的可干預(yù)的體細(xì)胞基因突變進(jìn)行檢測(cè)，包括但不限于融合(ALK、NRG1、NTRK、ROS1)、突變(BRAF、BRCA1/2、HER2、KRAS、PALB2)和錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)缺陷(通過(guò)免疫組化、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)或高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行檢測(cè))。相較以往，新版NCCN指南對(duì)于需要檢測(cè)的基因、變異類(lèi)型及檢測(cè)手段都給出了更加具體的建議，且闡明了其對(duì)后續(xù)治療的指導(dǎo)價(jià)值。

既往針對(duì)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的病人，僅推薦采取姑息治療，而新版指南新增了基因檢測(cè)推薦，對(duì)先前未做過(guò)相關(guān)檢查的病人推薦行胚系突變檢測(cè)和腫瘤組織基因檢測(cè)，并對(duì)獲取的腫瘤組織行微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)和/或MMR檢測(cè)。同時(shí)對(duì)LAPC或mPC病人MSI/MMR檢測(cè)的推薦等級(jí)也從2B上升為2A。

2.生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的胰腺癌精準(zhǔn)治療:新版指南中生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療已全面進(jìn)入治療路徑，一線(xiàn)治療進(jìn)展后一般狀態(tài)差的LAPC病人接受二線(xiàn)治療、一般狀態(tài)差的mPC病人的一線(xiàn)治療及mPC病人的二線(xiàn)治療均可根據(jù)臨床指征行可能的靶向治療(基于基因檢測(cè)結(jié)果)和/或免疫治療(基于MSI/MMR狀況)，同時(shí)新版指南對(duì)上述病人明確推薦的靶向治療和免疫治療藥物包括帕博利珠單抗、拉羅替尼和恩曲替尼。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究證實(shí)高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的晚期胰腺癌病人可從帕博利珠單抗中獲益[4]，該研究共納入86例MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤病人，涵蓋12種不同的瘤種，其中包括8例胰腺癌，其客觀緩解率(objective response rate，ORR)為53%，完全緩解率(complete response，CR)為21%，8例胰腺癌中ORR為62%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為75%。盡管胰腺癌中MSI-H/dMMR較少，但該結(jié)果為部分具備適應(yīng)證的病人提供了新的選擇。NTRK融合基因陽(yáng)性的mPC病人可從拉羅替尼及恩曲替尼治療中顯著獲益，一篇匯總了3項(xiàng)前瞻性研究的文章指出，給予拉羅替尼治療NTRK融合基因陽(yáng)性的多種實(shí)體腫瘤病人共計(jì)122例，其ORR高達(dá)81%，其中1例胰腺癌病人出現(xiàn)了部分緩解(partial response，PR)[5]。另一篇匯總了3項(xiàng)前瞻性研究的文章則證實(shí)了恩曲替尼治療NTRK融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤的效果，納入的54例病人中，57%獲得了ORR，其中CR為7%，PR為50%，而3例胰腺癌中有2例獲得了PR[6]。 因此，針對(duì)NTRK融合基因陽(yáng)性的治療大多可獲得PR的治療效果，此類(lèi)mPC病人可從中顯著獲益。

新版NCCN指南推薦有BRCA1/2或PALB2突變的病人優(yōu)先選用含鉑類(lèi)的治療方案，認(rèn)為這類(lèi)病人對(duì)含鉑方案更加敏感，適應(yīng)證包括LAPC或mPC病人的一線(xiàn)治療及可切除胰腺癌(resectable pancreatic cancer，RPC)或交界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer，BRPC)病人的新輔助治療(neoadjuvant therapy，NAT)。一項(xiàng)Meta分析證實(shí)了BRCA1/2突變病人從含鉑類(lèi)方案中獲益更大，含鉑類(lèi)方案包括FOLFIRINOX方案或mFOLFIRINOX或吉西他濱+順鉑方案，納入的4項(xiàng)研究共85例BRCA1/2突變胰腺癌病人中，53例(62.4%)接受了含鉑方案，32例(37.6%)未接受含鉑方案，結(jié)果顯示，含鉑方案治療組顯著擁有更長(zhǎng)的總生存期(overall survival，OS)(23.7個(gè)月 vs 12.2個(gè)月)，且含鉑方案治療組OS的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率(risk ratio，RR)為0.80[7]。但遺憾的是，胰腺癌病人是一群低突變負(fù)荷人群，現(xiàn)階段能從上述方案中獲益的病人數(shù)量十分有限。

三、外科治療：手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)更新

1.不可切除狀態(tài)胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)更新:新版指南在LAPC的判斷標(biāo)準(zhǔn)中，將“腫瘤累及腸系膜上靜脈的第一空腸支”刪除，但并未說(shuō)明具體原因。我們認(rèn)為這可能與臨床實(shí)際不符有關(guān)，術(shù)中第一空腸支受累并不是影響根治性切除的關(guān)鍵因素，部分情況下通過(guò)對(duì)空腸上段的擴(kuò)大切除仍可同時(shí)保證腫瘤的根治性及腸道的血運(yùn)，因此不是所有空腸支侵犯都是手術(shù)禁忌。

2.NAT轉(zhuǎn)化后的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：胰腺癌病人能從NAT中獲益已達(dá)成廣泛共識(shí)，但NAT后如何評(píng)估腫瘤的可切除性仍具有較大爭(zhēng)議，新版指南新增了一章節(jié)，詳細(xì)討論了經(jīng)NAT轉(zhuǎn)化后手術(shù)的指征，為臨床工作提供了重要依據(jù)與指導(dǎo)。

首先，新版指南再次強(qiáng)調(diào)了胰腺癌可切除狀態(tài)的確定應(yīng)在MDT中達(dá)成共識(shí)，手術(shù)的目的不僅要做到形態(tài)學(xué)切除，更應(yīng)該達(dá)到生物學(xué)根治，同時(shí)盡管我們對(duì)NAT價(jià)值的理解正逐步加深，手術(shù)切除的范圍也在逐漸擴(kuò)大，但仍無(wú)法確定這類(lèi)治療模式是否可以提高胰腺癌治愈率。新版指南認(rèn)為，NAT后所有未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人均推薦積極地手術(shù)探查，而在NAT過(guò)程中出現(xiàn)明確局部進(jìn)展者，需要通過(guò)MDT決定是否進(jìn)行手術(shù)探查，因?yàn)樵撃[瘤的生物學(xué)行為具有較強(qiáng)侵襲性，即便接受手術(shù)也不一定能在生物學(xué)上獲益。

CA19-9是胰腺癌最具敏感性和特異性的腫瘤標(biāo)志物，可協(xié)助監(jiān)測(cè)胰腺癌對(duì)治療的反應(yīng)[8]。新版指南指出盡管部分病人NAT后CA19-9水平有明顯下降，但影像學(xué)也可能提示疾病穩(wěn)定無(wú)緩解，因此認(rèn)為對(duì)于接受NAT的RPC或BRPC病人，如果CA19-9水平穩(wěn)定或已降低且影像學(xué)提示腫瘤無(wú)明顯進(jìn)展，則推薦手術(shù)探查，而對(duì)于接受術(shù)前轉(zhuǎn)化治療的LAPC病人，治療后CA19-9下降超過(guò)50%且臨床癥狀改善(包括體力狀態(tài)、疼痛、早飽及體重/營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善)，即是治療產(chǎn)生生化應(yīng)答的標(biāo)志，也應(yīng)積極地手術(shù)探查。一項(xiàng)研究對(duì)141例行FOLFIRINOX方案NAT后接受了手術(shù)探查的BRPC或LAPC病人進(jìn)行了回顧性分析，其中110例獲得根治性切除，但NAT后兩組間CA19-9水平都降至正常且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)法以此確定可切除性[9]。因此，有研究者主張對(duì)所有BRPC或LAPC病人，如果腫瘤在FOLFIRINOX方案NAT后無(wú)進(jìn)展，均應(yīng)接受手術(shù)探查。另一項(xiàng)回顧性研究納入了274例接受NAT的各臨床分期胰腺癌病人，通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)CA19-9下降超過(guò)50%組在OS、無(wú)局部復(fù)發(fā)生存期(local recurrence free survival，L-RFS)和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(distant metastasis free survival，DMFS)均顯著優(yōu)于無(wú)CA19-9下降未超過(guò)50%組[10]。因此，NAT后CA19-9水平下降超過(guò)50%的病人接受手術(shù)探查均有獲益的可能。同時(shí)還有研究認(rèn)為，CA19-9水平是否恢復(fù)正常而非下降幅度才是改善病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NAT后CA19-9正?；瘜?duì)病人術(shù)后長(zhǎng)期生存明顯獲益[11]。

新版指南認(rèn)為，NAT后影像學(xué)上可能觀察到血管周?chē)浗M織影輕度增加，但單一觀察到這種表現(xiàn)不應(yīng)被視為手術(shù)探查的禁忌證，而對(duì)于血管周?chē)浗M織影輕度增加的BRPC，如果臨床癥狀改善(包括體力狀態(tài)、疼痛、早飽及體重/營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善)，也不應(yīng)被視為手術(shù)探查的禁忌證，因?yàn)橛跋駥W(xué)上疾病穩(wěn)定無(wú)緩解可能無(wú)法反映NAT療效。一項(xiàng)回顧性研究旨在評(píng)估FOLFIRINOX方案NAT后影像學(xué)評(píng)估可切除性的準(zhǔn)確性，納入了40例接受NAT和87例未接受NAT的BRPC或LAPC病人，NAT后由高年資胰腺外科醫(yī)生對(duì)腫瘤的可切除性進(jìn)行盲評(píng)，結(jié)果顯示，絕大多數(shù)病人在影像學(xué)上仍考慮為BRPC或LAPC，但其中92%最終獲得了R0切除，這意味著經(jīng)NAT后傳統(tǒng)的影像學(xué)可切除性判斷標(biāo)準(zhǔn)似乎并不準(zhǔn)確[12]。

四、維持治療：系統(tǒng)治療新模式

隨著POLO試驗(yàn)獲得陽(yáng)性結(jié)果[13]，2019年V3版NCCN指南首次推薦了PARP抑制劑奧拉帕利可用于胰腺癌的維持治療，針對(duì)攜帶BRCA1/2突變、一般狀態(tài)好且超過(guò)16周一線(xiàn)含鉑化療期間無(wú)疾病進(jìn)展的mPC病人，可考慮使用奧拉帕利進(jìn)行維持治療。由于POLO試驗(yàn)的巨大成功，新版指南隨即推薦對(duì)胰腺癌病人開(kāi)展全面的胚系突變檢測(cè)，且將使用奧拉帕利進(jìn)行維持治療前的“考慮”一詞刪除，正式成為一線(xiàn)治療方案。同時(shí)增加了維持治療這一新章節(jié)，使其成為了一線(xiàn)治療的一部分，新版指南推薦化療4～6個(gè)月后疾病緩解或穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展的病人可接受維持治療，維持治療方案多為一線(xiàn)治療方案的減毒版本，但除奧拉帕利靶向維持治療外，其余方案都缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

五、小結(jié)

此次新版指南較既往指南做出了較大的更新，主要體現(xiàn)在：(1)各類(lèi)“非化療”選項(xiàng)全面納入治療路徑，整體指導(dǎo)原則升級(jí)為“系統(tǒng)治療”；(2)愈發(fā)重視基因檢測(cè)在胰腺癌診療過(guò)程中的地位，從全面檢測(cè)的鋪開(kāi)到指導(dǎo)各類(lèi)精準(zhǔn)治療，處處體現(xiàn)出基因檢測(cè)的價(jià)值；(3)強(qiáng)調(diào)了NAT在胰腺癌治療中的地位并明確了NAT轉(zhuǎn)化后手術(shù)治療的指征；(4)維持治療成為晚期胰腺癌一線(xiàn)治療的新模式，奧拉帕利成為部分有指征病人維持治療的一線(xiàn)用藥。面對(duì)不斷涌現(xiàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，NCCN指南緊跟步伐、不斷更新，為廣大胰腺外科醫(yī)師提供了非常寶貴的參考依據(jù)和診療思路，對(duì)進(jìn)一步提高我國(guó)胰腺癌診療水平具有重要意義，使廣大胰腺癌病人受益。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

致謝 本文章得到了國(guó)家自然科學(xué)基金(81670583，81871974，82070658)的支持

作者貢獻(xiàn)聲明 劉丹希：論文撰寫(xiě)、修改 孫備：論文設(shè)計(jì)、修改