多粘菌素用法及藥代動力學研究進展*

李 立，葉 璟，胡 蕾，談林華

浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院外科重癥監(jiān)護室、國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心，杭州 310052

長期以來，醫(yī)藥界認為碳青霉烯類藥物是治療多重耐藥（multi-drug resistance，MDR）革蘭陰性菌（Gram-negative bacteria，GNB）的有效手段。隨著細菌耐藥性的增加，對碳青霉烯類藥物耐藥的GNB 越來越多。細菌耐藥性導致死亡率增加、住院時間延長和醫(yī)療費用增加。根據(jù)Breijyeh 預(yù)測：到2050年，每年約有1000 萬人死于耐藥菌的感染，這將超過死于任何其他類型疾病的人數(shù)[1]。特別是耐碳青霉烯的腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌的爆發(fā)給抗菌藥物的選擇帶來了巨大挑戰(zhàn)[2]。令人擔憂的是，許多制藥公司因研發(fā)及經(jīng)濟效益等原因已經(jīng)陸續(xù)離開了抗生素市場。由于可選擇藥物有限，多粘菌素成為治療MDRGNB 感染的最后手段之一。

1 多粘菌素概述

多粘菌素是由廣泛分布于土壤的多粘芽孢桿菌（Bacillus polymyxa）產(chǎn)生的一種具有抗菌活性的陽離子多肽[3]，最早于1949 年在日本發(fā)現(xiàn)，具有親水和親脂的雙親性。根據(jù)多粘菌素化學結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為五個不同的家族成員：多粘菌素A、B、C、D 和E[4]。在臨床上使用的僅有兩種：多粘菌素B（polymyxin B）和多粘菌素E（polymyxin E）。目前上市的注射用多粘菌素類藥物有3 種：注射用硫酸多粘菌素B、注射用硫酸粘菌素（注射用硫酸多粘菌素E）和注射用粘菌素甲磺酸鈉（注射用多粘菌素E 甲磺酸鈉）[5]。

粘菌素臨床上一般泛指為多粘菌素E，其甲磺酸鹽形式為粘菌素甲磺酸鈉（Colistin Methanesulfonate，CMS）。CMS 是多粘菌素E 的前藥，無抗菌活性，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘亩嗾尘囟l(fā)揮抗菌作用，主要是經(jīng)胃腸外給藥、霧化吸入給藥或經(jīng)鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射局部給藥[6]。硫酸粘菌素E 國外只有口服制劑，僅國內(nèi)具有注射用硫酸多粘菌素。多粘菌素B 和粘菌素的給藥方式有所不同。其主要是以活性抗菌化合物硫酸多粘菌素B 的形式作靜脈給藥，局部給藥方式有霧化吸入和鞘內(nèi)注射，也可以通過局部給藥用于治療細菌性結(jié)膜炎、細菌性外耳炎和皮膚感染[5]。2013 年在意大利普拉托召開的第一屆多粘菌素國際會議上，指出粘菌素劑量應(yīng)使用國際單位（IU）或粘菌素基本活性（colistin base activity，CBA）的毫克數(shù)來表示[7]，一百萬IU（MIU）相當于化學成分的CMS 80 mg，等于33 mg CBA。而每1 mg 多粘菌素E 相當于2.27 MIU，每1 mg 多粘菌素B 相當于10000 IU[7]。

2 多粘菌素藥代動力學

藥代動力學（Pharmacokinetics，PK）數(shù)據(jù)對優(yōu)化抗生素的使用至關(guān)重要。在過去的20 年間，大量體外和感染動物模型的研究對闡明多粘菌素的PK 取得了重大進展[8]。

2.1 多粘菌素B

多粘菌素B 以其活性形式直接給藥，靜脈給藥結(jié)束即可達到峰濃度，其穩(wěn)定狀態(tài)下血藥峰濃度（Maximum Concentration，Cmax）范圍為2.4～14 mg·L-1，血液中游離分數(shù)為0.42，半衰期為9～11.5 h[8]。多粘菌素B 所涉及的藥物消除機制包括腎臟清除途徑和非腎臟清除途徑。多粘菌素B 可在腎小管重新吸收，僅約4%經(jīng)腎排出[9]。盡管沒有充分闡明多粘菌素B 的非腎臟清除機制，但它被認為是多粘菌素B 的主要清除途徑[10]。因此肌酐清除率對多粘菌素B 的代謝影響較小，腎功能損害患者無需調(diào)整用藥劑量[8]。

Wang P[11]等對46 名成年患者多粘菌素B 的藥代動力學研究表明，多粘菌素B 清除率的中位數(shù)為1.786 L·h-1，分布容積中位數(shù)為6.21 L，這與Avedissian SN[12]、Thamlikitkul V[13]等報告的20.39～33.77 L 有很大不同，可能是由于樣本量偏少或者群體PK 參數(shù)估值的變異性。在負荷劑量為2.0～2.5 mg·kg-1時，多粘菌素B 可以更快地達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度[7]。2019 年《多粘菌素優(yōu)化使用國際共識指南》推薦負荷劑量為2.0～2.5 mg·kg-1（相當于2.0 萬～2.5 萬U·kg-1），12～24 h 后給予維持劑量為2.5～3.0 mg·kg-1·d-1（相當于2.5 萬～3.0 萬U·kg-1·d-1），每日總劑量分2 次給藥，每次靜脈滴注維持1 h 以上，不需要根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量[14，15]。Manchandani、Kubin 及其同事對臨床極端體重個體研究發(fā)現(xiàn)，總體重、分布容積及清除率之間不具有關(guān)聯(lián)性[16]，這意味著肥胖患者無需基于總體重進行劑量選擇，可以有效減少肥胖患者多粘菌素B 暴露，降低急性腎損傷等副作用的發(fā)生率。

2.2 粘菌素甲磺酸鹽及粘菌素

與多粘菌素B 不同，粘菌素是以其非活性前藥CMS 形式給藥。給藥后大約有2/3 CMS 直接由腎臟排泄清除，其消除半衰期2～12 h。CMS 的非腎臟清除途徑之一是轉(zhuǎn)化為粘菌素，約有20%或更少的CMS 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性粘菌素（多粘菌素E）[17]。因此不同腎功能對CMS 及轉(zhuǎn)化的多粘菌素E的藥代動力學有較大的影響。轉(zhuǎn)化生成的多粘菌素E 在體內(nèi)達到血藥峰濃度大概需要7～8 h，可在腎小管重新吸收，僅1%左右經(jīng)腎排出[18]。由于廣泛的腎小管重吸收，形成的多粘菌素E 腎臟清除率要比CMS 低得多[8]。因為CMS 向粘菌素轉(zhuǎn)化的過程持續(xù)不斷，因此確定CMS 的PK 極具挑戰(zhàn)性。

有學者對40 名健康受試者研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給藥后CMS的血漿濃度高于形成的粘菌素濃度，CMS 在輸注結(jié)束時達到其最大濃度，而形成的粘菌素血藥濃度增長緩慢，大概數(shù)小時才能達到最大血藥濃度[8，19]。單次CMS 給藥后（2.36 mg CBA·kg-1）,CMS 和形成的多粘菌素E 的最高血藥濃度分別為18.0 mg·L-1和0.661 mg·L-1。CMS 和粘菌素的半衰期（t1/2）分別為1.38 h 和4.49 h。大約62.5%的CMS 劑量在給藥后24 h 內(nèi)通過尿液排出，而只有1.28%以粘菌素的形式存在。多次CMS 劑量后，粘菌素在24 h 內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)[19]。在未接受腎臟替代治療的危重患者中形成的粘菌素的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（The averagesteady-state plasma concentration，Css，avg）約為2～3 mg·L-1，血漿中粘菌素的游離分數(shù)為0.49[8，9]。

由于CMS 半衰期短，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為粘菌素的速度慢且轉(zhuǎn)化率低，使用負荷劑量可以縮短達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間，可能更有利于感染細菌的早期清除。有學者對5 名患者行靜脈粘菌素治療的研究發(fā)現(xiàn)，在CMS 治療后的12～24 h 內(nèi)達到粘菌素的Css，avg[20]，在針對危重患者的粘菌素PK 研究中發(fā)現(xiàn)，粘菌素的清除率與腎功能密切相關(guān)。在目前的劑量方案下，對腎功能良好的患者實現(xiàn)粘菌素Css，avg達到2 mg·L-1的目標值非常有挑戰(zhàn)性[9]，在常規(guī)給藥劑量下，當肌酐清除率＜80 mL·min-1未接受腎臟替代治療時，＞80%的患者可以達到Css，avg≥2mg·L-1；當肌酐清除率≥80mL·min-1時，僅有＜40%患者達到Css，avg≥2 mg·L-1[9]?？紤]到實現(xiàn)粘菌素Css，avg≥2 mg·L-1的困難性，特別是對于肌酐清除率≥80 mL·min-1且MIC＞0.5 mg·L-1的病原體感染患者，建議進行聯(lián)合治療[9，14]。

2.3 腎功能不全患者

盡管有研究表明，肌酐清除率與多粘菌素B 清除率之間的相關(guān)性較小，但目前歐洲藥品管理局（EMA）和美國FDA 批準的處方仍建議根據(jù)患者的腎功能調(diào)整多粘菌素B的用量。最近的幾項研究數(shù)據(jù)反駁了這種做法，臨床報告顯示，不同腎功能狀態(tài)接受相同的藥物劑量，多粘菌素B 的濃度-時間曲線無明顯差異，其藥物暴露無顯著差異[14]。調(diào)整劑量或許可減少藥物的暴露，但也可能發(fā)生不良預(yù)后，甚至導致藥物濃度不足及死亡率增加。

對于粘菌素而言，在腎功能嚴重受損的患者中，CMS 尿液排泄能力差，因此轉(zhuǎn)化為粘菌素的比例更高。而需要血液透析的危重患者，在非血液透析期間粘菌素暴露量是腎功能正?；颊叩? 倍[21]。如果腎功能不全患者不相應(yīng)的減少給藥劑量，則Css，avg可能將超過2 mg·L-1。預(yù)期這將增加抗菌活性；但也會增加腎損傷的風險。

在對214 名不同腎功能狀況的危重患者的PK 數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，如果粘菌素的Css，avg的目標值為2 mg·L-1，則建議負荷藥量為9 MIU[9]。對于不同肌酐清除率患者，盡管EMA 和FDA 根據(jù)腎功能的不同狀態(tài)給出了用藥劑量建議[22]；但血藥濃度個體變異大，有條件建議對患者進行治療藥物監(jiān)測。

2.4 腎臟替代治療患者

多粘菌素B 主要經(jīng)過非腎臟途徑代謝，基于PK 的考慮，腎功能障礙患者和腎臟替代治療患者均無需調(diào)整每日劑量[12]。而血漿中未結(jié)合的CMS 及形成的粘菌素可以自由通過透析膜，也可能吸附在透析膜上，間歇性和連續(xù)性的腎臟替代治療模式均可以有效清除CMS 和體內(nèi)轉(zhuǎn)化形成的粘菌素[9，21，23]。研究發(fā)現(xiàn)，血液透析期間CMS 的平均清除率在71～95 mL·min-1，粘菌素平均清除率為57～134 mL·min-1[24]。由于在大多數(shù)給藥間期內(nèi)血漿CMS 濃度比形成的粘菌素的濃度要高得多，因此腎臟替代治療會顯著降低血液中的CMS 的比例，粘菌素的形成會減少，從而影響粘菌素血藥濃度曲線下面積[9]。因此，腎臟替代療患者CMS 的需求劑量要比腎功能正常的患者更大。

對于間歇性血液透析患者，如果粘菌素Css，avg目標值為2mg·L-1，采用以下給藥方案：在非透析日，每天以130mg CBA 的CMS 劑量給藥（約395 萬IU·d-1）；在透析日，每3～4 h 透析時長，再次給予CMS 40～50 mg CBA（120～160 萬IU）的補充劑量。如果可能的話，在透析階段結(jié)束后，應(yīng)該同時給予補充劑量和下一個非透析間斷的常規(guī)劑量。間歇性血液透析盡量在CMS給藥間隔期進行，以最大程度地減少CMS 和形成的粘菌素的損失[14]。也有學者建議，在間歇性血液透析患者無透析期間，CMS 每日劑量不應(yīng)超過3 MIU[21]，在血液透析期間，建議在血液透析結(jié)束后給予每日劑量的30%～50%作為補充量[25]。

連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）包括連續(xù)靜脈-靜脈血液透析（CVVHD）、連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）和連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）等幾種主要治療方式。CMS和粘菌素均可通過CVVHD[26]、CVVHDF 有效清除[23]。CRRT期間的CMS 劑量方案應(yīng)通過高負荷劑量后，再根據(jù)不同的CRRT 方式和強度給予維持劑量。接受CVVH 的患者可以在高負荷量（例如900 萬IU）給藥后、繼以300～450 萬IU 每天3 次的維持劑量，負荷劑量的使用有助于更快地達到目標粘菌素濃度[27]。根據(jù)預(yù)測的藥代動力學模型，接受CVVHDF 的患者適合使用1200 萬IU 的負荷劑量和至少650～750 萬IU的維持劑量；但是需要評估這種高負荷劑量的安全性[23，28]。

2.5 霧化吸入

由MDR GNB 引起的醫(yī)院獲得性肺炎感染發(fā)生率呈上升趨勢，特別是在重癥監(jiān)護病房。盡管作了積極的全身性抗菌治療，但是由于全身給藥時肺泡上皮襯液（epithelial lining fluid，ELF）濃度低及全身不良反應(yīng)，影響其發(fā)揮臨床療效。對重癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，在CMS 靜脈給藥（160 mg，1 次/8 h）后的ELF 中粘菌素濃度（9.53～1137 mg·L-1）遠低于靜脈血藥濃度（0.15～0.73 mg·L-1）[29]。因此，對血漿粘菌素平均穩(wěn)態(tài)目標濃度為2 mg·L-1的GNB 感染的肺部治療可能比較困難[30]。

一項針對囊性纖維化患者的最新研究表明，在靜脈注射CMS 后，痰液中的粘菌素的濃度極低[31]。而霧化吸入CMS（4 MIU/天），痰中形成的粘菌素濃度可以提高到10 倍以上。對重癥患者的CMS 霧化研究發(fā)現(xiàn)，只有9%的劑量到達了全身循環(huán)，其中1.4%是以轉(zhuǎn)化形成的粘菌素形式吸收，7.6%為CMS 形式。CMS 霧化吸入治療，ELF 藥物濃度可達9.53～1137 mg·L-1，遠高于同一劑量靜脈給藥后的ELF 濃度（1.48～28.9 mg·L-1）[29]。針對碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的研究結(jié)果提示，吸入CMS 后急性腎損傷的發(fā)生率顯著低于靜脈用藥[32]，因此，霧化吸入CMS 可最大程度地增加肺部感染病灶的粘菌素暴露，對治療肺部GNB 感染具有很大優(yōu)勢，同時霧化給藥可降低其血漿濃度，減少全身毒副作用。

美國傳染病學會建議，在應(yīng)對僅為多粘菌素敏感的GNB 引起的肺部感染、或?qū)θ碇委煙o反應(yīng)的患者，應(yīng)使用吸入聯(lián)合多粘菌素靜脈給藥治療[33]。目前最大的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，感染MDR-鮑曼不動桿菌或MDR-銅綠假單胞菌的醫(yī)院獲得性肺炎患者，CMS 靜脈應(yīng)用并聯(lián)合吸入治療其臨床有效率（66.7%，47.6%，P=0.008）和微生物清除率（59.4%，41%，P＜0.001）均顯著高于單用靜脈治療[34]。專家建議，多粘菌素B 50 mg 溶于5 mL 無菌注射用水中，每12 h一次；多粘菌素每次30 mg CBA，8～12 h/次，對治療無反應(yīng)的患者可考慮使用高劑量，通?？稍黾又撩?5～150 mg CBA/12 h 的高劑量吸入粘菌素[35]，這可能會增加粘菌素的肺濃度；但安全性需要更強有力的臨床試驗評估。目前我國尚無吸入專用的多粘菌素劑型，但《多粘菌素優(yōu)化使用國際共識性指南》提出，甲磺酸鹽多粘菌素E 或多粘菌素B 均適用于霧化吸入治療[14]。《成人抗感染藥物治療下呼吸道局部應(yīng)用專家共識》推薦，對于MDR GNB 所致的呼吸機相關(guān)性肺炎，如果致病菌僅對氨基糖苷類藥物或多粘菌素等抗感染藥物敏感，而又由于劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)無法通過增加這些藥物的全身劑量來確?？垢腥警熜r，可考慮在全身抗感染的基礎(chǔ)上輔助性吸入此類抗感染藥物[36]。

2.6 神經(jīng)系統(tǒng)用藥

多粘菌素類藥物分子量相對較大，不易透過血腦屏障。當多粘菌素病原菌的MIC≥2～4 mg·L-1時，腦脊液濃度難以達到有效的治療效果。靜脈給藥時（60000～225000 IU·kg-1·d-1）腦脊液粘菌素濃度峰值和谷值范圍為0.05～0.15 mg·L-1，存在腦膜炎時分別增加至0.46～0.50 mg·L-1[37]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，在腦膜無炎癥及有炎癥的情況下，靜脈應(yīng)用多粘菌素后，腦脊液中多粘菌素濃度分別為血藥濃度的7%和11%[38]。因此對于全身用藥48～72 h 仍未取得預(yù)期效果的碳青霉烯類耐藥的GNB（特別是不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌）所致的腦室炎或腦膜炎、尤其是顱腦手術(shù)后有腦室引流、腦部有醫(yī)用裝置者，建議每天腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射5 mg 多粘菌素B 或12.5 萬單位CMS[39]。近來多個臨床研究表明，靜脈治療聯(lián)合腦室或鞘內(nèi)注射多粘菌素B 或CMS，較單純靜脈治療可顯著改善生存率[40]。

2.7 兒童多粘菌素藥代動力學特點

隨著由MDR GNB 引起的全球感染激增，粘菌素在兒科患者應(yīng)用需求也在不斷增加。目前FDA 和EMA 為兒科患者推薦的CMS 劑量為75 000～150 000 IU·kg-1·d-1（約合2.5～5 mg CBA-1·kg-1·d-1）[41]。FDA 和EMA 都沒有建議在兒科患者中使用負荷劑量來縮短達到粘菌素穩(wěn)態(tài)血漿濃度的時間[41]。

在兒科人群中，很少有關(guān)于粘菌素負荷劑量的藥代動力學研究。最近有學者對5 名接受粘菌素治療（200 000 IU·kg-1·d-1）的患兒的研究發(fā)現(xiàn)，只有2 名患兒粘菌素的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度Css.avg≥2 mg·L-1，其余3 名患兒粘菌素Css.avg＜1 mg·L-1。上述研究表明，按照目前的給藥方案，在兒科患者中不會達到治療濃度的粘菌素[20]。Mesini A 等[42]的藥代動力學研究表明，當給予150000 IU·kg-1負荷劑量的粘菌素后，所有兒童患者都達到了Css.avg≥2 mg·L-1的目標值，因此可以考慮在兒科中使用負荷劑量。有學者對181 名患兒的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受靜脈注射粘菌素負荷劑量的患兒的急性腎損傷發(fā)生率與未接受負荷劑量的患兒之間沒有差異[43]。

3 小 結(jié)

隨著MDR GNB 感染的流行，被臨床棄用多年的多粘菌素類藥物重新回歸臨床。近年來在多粘菌素藥代動力學以及給藥策略方面已經(jīng)積累了一定的經(jīng)驗，《多粘菌素優(yōu)化使用國際共識性指南》的發(fā)表，對醫(yī)生的臨床用藥提供了指導。但是在中國，多粘菌素B 自2017 年才上市，幾乎沒有來自中國患者的多粘菌素B 的PK 研究數(shù)據(jù)。在兒童和新生兒中使用多粘菌素的藥代動力學數(shù)據(jù)也非常有限，負荷劑量給藥方案尚存在爭議，兒童及新生兒霧化給藥的藥代動力學研究尚存在空白。臨床工作中面對的患者病理生理狀態(tài)不盡相同，僅依照目前指南推薦劑量給藥很難達到粘菌素目標血藥濃度，并且存在一定的安全隱患。因此，當前迫切需要完善藥代動力學和安全性試驗，指導臨床用藥。