血壓變異性與腦小血管病的研究進(jìn)展

張藝，鮑娟，談躍

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腦血管病科，昆明 650101)

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)泛指腦小血管(小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈)各種病變引起的一系列病理過程，其典型影像學(xué)表現(xiàn)包括腔隙性梗死(lacunar infarcts，LIs)、腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)和血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular spaces，EPVSs)等[1]。隨著人口老齡化，CSVD的發(fā)病率呈上升趨勢。在我國，LIs占缺血性腦卒中的25%～50%[2]。在60歲以上人群中，WMLs的發(fā)病率為70%～95%[3]。CMBs在60～80歲人群中的發(fā)病率從17.8%上升至38.3%[3]。EPVSs在健康人群中的發(fā)病率為1.6%～3%[3]。此外，CSVD是引起老年人血管性認(rèn)知功能障礙、老年抑郁癥、步態(tài)障礙和泌尿系統(tǒng)紊亂的主要原因[4]。而高血壓是CSVD最重要的可干預(yù)危險因素，其與LIs發(fā)生、WMLs、CMBs數(shù)量增加以及EPVSs密切相關(guān)[5-8]。血壓變異性(blood pressure variability，BPV)作為血壓變化的重要參數(shù)，與高血壓所致的靶器官損傷和心腦血管疾病風(fēng)險增加獨(dú)立相關(guān)[9-10]。目前研究表明，BPV與CSVD的發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)[11-13]。通過監(jiān)測血壓的動態(tài)變化對CSVD的發(fā)生發(fā)展可能有很好的預(yù)測作用，對早期CSVD的防治有臨床指導(dǎo)意義?，F(xiàn)就BPV與CSVD的研究進(jìn)展予以綜述。

1 BPV

1.1BPV的概念和分類 BPV這一概念最早出現(xiàn)于20世紀(jì)80年代，反映的是血壓在各種因素影響下隨時間的波動情況，其受神經(jīng)體液系統(tǒng)的動態(tài)調(diào)節(jié)和心血管調(diào)節(jié)機(jī)制相互作用的影響[14]。

BPV是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，按時間周期可分為短時BPV和長時BPV，按原因可分為生理性BPV和病理性BPV。其中，短時BPV又分為逐搏間(每次心搏間)血壓波動和24 h內(nèi)的血壓變化，前者通常采用有創(chuàng)性動脈內(nèi)記錄或無創(chuàng)性光電容積掃描技術(shù)進(jìn)行測量，后者則通過24 h動態(tài)血壓監(jiān)測進(jìn)行測量[15]。逐搏間BPV由于無創(chuàng)性測量的不穩(wěn)定性和有創(chuàng)性記錄的實施具有一定難度，雖可作為診斷心血管疾病和研究降壓藥物作用機(jī)制的一種工具，但其實用性和可靠性目前尚存在爭議，有待進(jìn)一步研究證實[16]。24 h BPV被認(rèn)為與心腦血管和腎臟器官損傷的患病率增加有關(guān)，對心血管風(fēng)險增加具有一定的預(yù)測價值[17]。長時BPV包括數(shù)日、數(shù)周、季節(jié)之間和隨診間的血壓變化，常采用24 h動態(tài)血壓、診室間血壓和家庭血壓監(jiān)測3種方法進(jìn)行測量[18]。目前，長時BPV已被證實對器官損害、心腦血管事件和死亡率具有獨(dú)立的預(yù)測價值[19]。血壓具有正常的晝夜節(jié)律，正常人的血壓曲線呈“杓型”，即夜間平均血壓降低10%～20%。在一些高血壓患者中，會出現(xiàn)下列病理性BPV：①非杓型血壓變異，夜間平均血壓降低<10%；②反杓型血壓變異，夜間平均血壓升高；③超杓型血壓變異，夜間平均血壓降低>20%；④晨峰高血壓，起床2 h內(nèi)收縮壓平均值與夜間最低收縮壓的差值≥37 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[20]。因此，血壓的晝夜節(jié)律變化對血壓正常和高血壓的患者均具有重要的預(yù)后意義[21]。

1.2BPV的評估 BPV的評估指標(biāo)較多，常用的包括①標(biāo)準(zhǔn)差：從24 h的血壓記錄中，計算平均收縮壓、舒張壓和平均動脈壓值的標(biāo)準(zhǔn)差；②變異系數(shù)：標(biāo)準(zhǔn)差與血壓平均值的比值；③加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差：計算白天和夜間標(biāo)準(zhǔn)差的平均值，對它們各自的監(jiān)測時間進(jìn)行加權(quán)，即[(白天血壓標(biāo)準(zhǔn)差×白天監(jiān)測時間)+(夜間血壓標(biāo)準(zhǔn)差×夜間監(jiān)測時間)/總時間]；④平均真實變異性(average real variability，ARV)：計算24 h內(nèi)連續(xù)血壓測量值之間絕對差異的平均值。其中，標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)易受短期血壓變化和晝夜血壓下降程度的影響，同時與監(jiān)測時間長短密切相關(guān)。因此，這兩個指標(biāo)對血壓在特定壓力源(姿勢、情緒、壓力和疼痛)下的不穩(wěn)定性非常敏感[19]。而加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差有選擇地去除夜間血壓下降對評估BPV的影響，保留了晝夜變異的特征[18]。此外，ARV側(cè)重于血壓讀數(shù)順序，表達(dá)時序變異更為可靠[22]，故被認(rèn)為是心血管死亡事件以及所有腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素。因此，與標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)相比，加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差和ARV是更為精確和可靠的BPV指標(biāo)[15]。

1.3BPV的影響因素 BPV受多種因素影響，主要包括①行為因素：身心壓力、體力活動、睡眠-覺醒周期變化、鈉攝入水平、吸煙、飲酒、情緒變化以及環(huán)境條件變化等；②神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)均參與BPV的調(diào)節(jié)，主要為交感與副交感神經(jīng)對血管調(diào)節(jié)的動態(tài)平衡，交感神經(jīng)活動增強(qiáng)時，晝夜血壓差異顯著降低[23]；③體液調(diào)節(jié)：血漿兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素、血管緊張素Ⅱ、血管升壓素等均與BPV有關(guān)[19]。不同類型BPV的影響因素具有差異，短時BPV與日常生活中的行為因素、神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)有關(guān)，24 h BPV主要受睡眠與神經(jīng)調(diào)節(jié)影響[23]。長時BPV除了行為因素外，也可能受到治療相關(guān)因素的影響，且患者的治療依從性差、降壓治療方案的有效性和血壓測量的誤差均會影響長時BPV[18]。因此，嚴(yán)密監(jiān)測高血壓患者的血壓變化，可為調(diào)整治療方案提供一定的參考依據(jù)。

2 BPV對CSVD的影響

2.1BPV與LIs LIs是好發(fā)于基底節(jié)、內(nèi)囊、丘腦、放射冠和腦干的皮質(zhì)下小梗死(直徑<15 mm)，由大腦的單個穿支動脈閉塞造成[1]。其在磁共振成像的T1加權(quán)成像和T2加權(quán)成像上與腦脊液等信號，在液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上呈中央腦脊液低信號，邊緣高信號[3]。LIs預(yù)后良好，但其復(fù)發(fā)率較高，可導(dǎo)致進(jìn)展性腦梗死和血管性認(rèn)知障礙[24]。

長期高血壓會破壞血管內(nèi)皮，進(jìn)而導(dǎo)致小動脈壁脂質(zhì)透明變性，管腔閉塞產(chǎn)生LIs[24]。以往研究顯示除了平均血壓外，BPV也與高血壓所致的靶器官損傷密切相關(guān)[9]。隨著BPV增大，LIs的發(fā)病率明顯升高[11]。一項研究顯示，與杓型和非杓型血壓患者相比，反杓型血壓患者的LIs發(fā)病率最高，說明異常的晝夜血壓節(jié)律與LIs的發(fā)生有關(guān)[13]。其次,24 h BPV指標(biāo)也會影響LIs的發(fā)病率，F(xiàn)ilomena等[25]研究發(fā)現(xiàn)，24 h的收縮壓ARV及收縮壓與舒張壓的變異系數(shù)均與LIs顯著相關(guān)。因此，短時BPV可作為評估LIs發(fā)生風(fēng)險的指標(biāo)，在臨床實踐中完善患者的24 h動態(tài)血壓監(jiān)測及密切關(guān)注短時BPV指標(biāo)，可能對預(yù)防LIs的發(fā)生具有重要意義。此外，BPV在LIs的預(yù)后中具有預(yù)測作用，Lau等[26]對281例LIs患者進(jìn)行了平均78個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，收縮期BPV較高的患者心血管死亡率增加了7.6倍，全因死亡率增加了2倍，說明隨診間收縮期BPV對LIs患者的不良預(yù)后有一定的預(yù)測價值。然而，目前關(guān)于長時BPV與LIs預(yù)后相關(guān)的研究較少，且隨診間收縮期BPV的預(yù)測價值也有待進(jìn)一步研究證實。

研究顯示，BPV與LIs的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，但其生理機(jī)制目前尚不清楚，可能由于BPV升高時血壓波動過大，會抑制血流的平穩(wěn)性以及一氧化氮的產(chǎn)生，進(jìn)而損害內(nèi)皮功能，造成腦微血管損傷和血腦屏障異常[27]，從而導(dǎo)致LIs的產(chǎn)生。因此在LIs的急性期，降壓治療的目標(biāo)除了關(guān)注平均血壓水平外，還應(yīng)重視患者的BPV，保持24 h和長期血壓平穩(wěn)，以減少LIs的發(fā)生和改善預(yù)后。

2.2BPV與WMLs WMLs是多種病因引起的神經(jīng)傳導(dǎo)纖維脫髓鞘的改變。其在磁共振成像的T2加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性高信號，在T1加權(quán)成像上呈等信號或低信號，好發(fā)于半卵圓中心、放射冠和基底節(jié)區(qū)[1]。根據(jù)解剖位置，WMLs分為腦室旁白質(zhì)病變及深部白質(zhì)病變，兩者具有不同的發(fā)病機(jī)制[28]。

近年來，有關(guān)BPV與WMLs相關(guān)性的研究越來越多。一項Meta分析顯示，非杓型和反杓型血壓模式與WMLs的發(fā)病率增加有關(guān)[11]。Zhang等[12]對2 091名社區(qū)老年人進(jìn)行了為期63個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，收縮壓中異常的晝夜血壓(包括極端杓型、非杓型和反杓型血壓)模式均獨(dú)立加速了WMLs的進(jìn)展，說明血壓晝夜節(jié)律異常對WMLs的發(fā)生起重要作用。但有研究者提出了相反結(jié)論，Nakanishi等[29]對828例參與心血管異常和腦損傷研究的患者進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果顯示24 h BPV與WMLs無關(guān)，僅夜間收縮壓與WMLs獨(dú)立相關(guān)。目前，短時BPV與WMLs發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)尚存在爭議，可能由采用的評價BPV的指標(biāo)及研究人群之間的差異所致，需進(jìn)一步研究以明確兩者的相關(guān)性。

也有研究發(fā)現(xiàn)，長時BPV與WMLs的進(jìn)展密切相關(guān)，在一項基于普通人群的隊列研究中，研究者經(jīng)過長達(dá)10年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，收縮壓BPV增強(qiáng)明顯加重了WMLs的嚴(yán)重程度，且與腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性較差有關(guān)，表明血壓變異可能在腦宏觀結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常之前就導(dǎo)致白質(zhì)損傷[30]。van Middelaar等[31]對122例平均年齡73.8歲的社區(qū)高血壓患者進(jìn)行了為期6年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，隨診間收縮壓和脈壓變異性與高血壓患者的WMLs進(jìn)展呈正相關(guān)，這一關(guān)聯(lián)性在WMLs容積較小(<6.41 mL)的受試者中最強(qiáng)，而舒張壓BPV與WMLs進(jìn)展無關(guān)。該研究表明，BPV主要影響新發(fā)WMLs的進(jìn)展，因此降低BPV的干預(yù)措施可能對WMLs負(fù)荷低的人群最為有效。Kim等[32]的研究亦證明，長時BPV與WMLs的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。

上述研究表明，BPV與WMLs具有較好的相關(guān)性，尤其隨診間BPV對WMLs的進(jìn)展有很好的預(yù)測價值，因此在日常實踐中監(jiān)測BPV可能有助于預(yù)測WMLs的進(jìn)展，從而為其早期干預(yù)治療提供依據(jù)。目前，關(guān)于BPV與WMLs相關(guān)性的機(jī)制尚不清楚，可能與腦血流自動調(diào)節(jié)功能障礙有關(guān)。血壓的過度波動導(dǎo)致的極高或極低的血壓水平使腦血管處于高負(fù)荷壓力或低灌注狀態(tài)，可能會超出大腦自動調(diào)節(jié)的可控制范圍，并損傷血管系統(tǒng)，當(dāng)血壓低于自動調(diào)節(jié)的下限時可能導(dǎo)致低灌注，從而產(chǎn)生缺血缺氧性損傷[33]。今后還需進(jìn)行更多的研究深入探索BPV與WMLs的相關(guān)機(jī)制，以助于對WMLs患者進(jìn)行早期臨床干預(yù)。

2.3BPV與CMBs CMBs定義為腦小血管周圍含血鐵黃素沉積組成的病變，在梯度回波T2加權(quán)成像和磁敏感加權(quán)成像上呈均勻的點(diǎn)狀(通常直徑為2～5 mm，最大可達(dá)10 mm)低信號缺損。根據(jù)微出血的位置，其可分為深部CMBs和腦葉CMBs[3]。不同位置的CMBs病因不同，其中腦葉CMBs與淀粉樣血管病有關(guān)，深部或幕下CMBs與高血壓有關(guān)[4]。

以往有研究者對BPV與CMBs 的相關(guān)性進(jìn)行了研究，一項基于缺血性腦卒中患者連續(xù)隨訪12～18個月的研究顯示，18.4%的CMBs患者病灶負(fù)荷較前增加，主要集中于深部或幕下區(qū)域；與病情穩(wěn)定的患者相比，出現(xiàn)CMBs進(jìn)展的患者收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差均顯著升高，表明隨診間BPV可作為深部或幕下區(qū)域CMBs進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，而隨診間BPV與腦葉CMBs進(jìn)展無顯著相關(guān)性[34]。也有研究者提出，短時BPV與CMBs的發(fā)病率有關(guān)，如Kwon等[35]的研究納入162例高血壓缺血性腦卒中患者，在腦卒中2周后進(jìn)行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測。結(jié)果顯示，CMBs患者的動態(tài)血壓參數(shù)除晨峰外均顯著增高。他們排除混雜因素后發(fā)現(xiàn)，反杓型血壓的患者更易出現(xiàn)CMBs，說明反杓型血壓與CMBs的高發(fā)病率顯著相關(guān)。一項前瞻性研究顯示，反杓型血壓和較高的收縮壓血壓晨峰容易形成CMBs[12]。上述研究表明，隨診間血壓BPV和血壓晝夜節(jié)律異常均是不依賴于平均血壓的CMBs的獨(dú)立危險因素，控制血壓的變異性對防止CMBs的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。

BPV與CMBs相關(guān)的機(jī)制目前尚不明確，可能通過血流動力學(xué)機(jī)制觸發(fā)CMBs。BPV增加了血流對腦血管壁的剪切應(yīng)力，使血管發(fā)生硬化，導(dǎo)致血管壁彈性降低、脆性增大，同時損傷血管內(nèi)膜，形成微血管瘤。當(dāng)血壓出現(xiàn)較大的波動時容易出現(xiàn)血管破裂，最終形成CMBs[12]。因此，在臨床實踐中，除了嚴(yán)格控制平均血壓外，還應(yīng)重視血壓節(jié)律的調(diào)控，以減少CMBs的發(fā)生。

2.4BPV與EPVSs EPVSs是圍繞在腦穿支動脈和小動脈周圍的間隙，軟腦膜構(gòu)成了其內(nèi)外邊界[1]。EPVSs在磁共振成像上呈圓形(基底節(jié))或線形(半卵圓中心)的病灶，T2加權(quán)成像上呈高信號，T1加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上呈低信號，直徑一般<3 mm，有時可達(dá)15 mm[36]。研究顯示，擴(kuò)大的血管周圍間隙與腦卒中發(fā)生風(fēng)險增加、腦卒中后抑郁、認(rèn)知功能下降和血管性癡呆均獨(dú)立相關(guān)，故可以作為認(rèn)知功能受損的一個影像學(xué)標(biāo)記[37-40]。

早期研究顯示，長期高血壓引起一系列的微血管結(jié)構(gòu)改變(包括管壁增厚、管腔狹窄、微血管延長和彎曲)，導(dǎo)致血管壁通透性增加、血管內(nèi)皮損傷，使間質(zhì)液體滲出增加，血漿成分滲漏到血管周圍間隙，長期積累引起血管周圍間隙阻塞，導(dǎo)致EPVSs[8]。近年來，學(xué)者主要集中于BPV與EPVSs發(fā)生部位的研究，兩者的相關(guān)性因位置不同而存在差異。一項以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究顯示，所有時期(包括24 h、白天和夜間)的收縮壓BPV指標(biāo)和舒張壓變異系數(shù)，以及夜間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差均與基底節(jié)區(qū)EPVSs的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與腦白質(zhì)區(qū)EPVSs的嚴(yán)重程度無相關(guān)性[41]。而對相關(guān)危險因素進(jìn)行調(diào)整后的多因素分析仍顯示，上述動態(tài)BPV指標(biāo)與基底節(jié)區(qū)EPVSs呈正相關(guān)，表明動態(tài)BPV與基底節(jié)區(qū)EPVSs獨(dú)立相關(guān)，而動態(tài)BPV與腦白質(zhì)區(qū)EPVSs無明顯相關(guān)性。楊梅等[42]研究也得出相同結(jié)論，他們納入124例LIs患者，通過頭顱磁共振成像確定有無EPVSs，同時采用動態(tài)BPV來評價BPV。結(jié)果表明，LIs患者BPV與基底節(jié)區(qū)EPVSs具有相關(guān)性，與腦白質(zhì)區(qū)EPVSs無相關(guān)性，說明BPV是基底節(jié)區(qū)EPVSs的獨(dú)立危險因素。但目前的研究無法完全解釋這一現(xiàn)象，可能由于不同位置的EPVSs的解剖結(jié)構(gòu)差異所致?；坠?jié)內(nèi)的動脈被兩層不同的軟腦膜所包圍，兩層軟腦膜之間形成了血管周圍間隙，此區(qū)的血管周圍間隙由蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)動脈的血管周圍間隙延續(xù)而來。而大腦皮質(zhì)的動脈周圍只有一層軟腦膜，它可以滲透到腦白質(zhì)，該區(qū)的血管周圍間隙與蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)動脈的血管周圍間隙直接相通[43]。動脈周圍血管周圍間隙結(jié)構(gòu)的差異可能反映了腦內(nèi)不同部位間質(zhì)液體排出的相對效率，推測其可能是導(dǎo)致不同部位EPVSs受血壓波動影響出現(xiàn)差異的原因，具體相關(guān)機(jī)制需進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

許多臨床試驗證明，BPV和CSVD的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)[11-13]。目前認(rèn)為，BPV是CSVD的獨(dú)立危險因素，其對CSVD的發(fā)病率、病程進(jìn)展、預(yù)后等均有不可忽視的作用，同時也對腦小血管事件有獨(dú)立的預(yù)測價值。因此在臨床實踐中，降壓治療的目標(biāo)除了強(qiáng)調(diào)血壓的早期達(dá)標(biāo)外，還應(yīng)重視患者的BPV指標(biāo)，但具體哪些BPV參數(shù)可作為評估降壓治療有效性的指標(biāo)，目前尚未統(tǒng)一；同時降低BPV能否阻止CSVD的進(jìn)一步發(fā)展尚不清楚，未來需通過縱向研究評估降低BPV的降壓治療方案對CSVD的治療效果。