乳腺癌保留腋窩的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

王朝斌 王殊

腋窩分期不僅可以判斷乳腺癌病人的預(yù)后，而且可以指導(dǎo)后續(xù)治療。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection,ALND)是傳統(tǒng)的腋窩分期術(shù)式，但是，ALND后并發(fā)癥的出現(xiàn)會(huì)嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node biopsy,SLNB)已經(jīng)成為腋窩臨床陰性病人的主流分期術(shù)式，減少了腋窩手術(shù)后的并發(fā)癥。隨著系統(tǒng)治療及新輔助治療的不斷進(jìn)步，相關(guān)研究對(duì)于部分低負(fù)荷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人以及新輔助治療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的病人進(jìn)行了保留腋窩的探索。

一、SLNB是cN0病人腋窩分期的首選術(shù)式

NSABP B32研究是乳腺外科領(lǐng)域一項(xiàng)里程碑式的研究。該研究使得SLNB成為腋窩臨床陰性病人的首選分期術(shù)式。ALND組1978例病人前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph nodes,SLNs)陰性且后續(xù)行ALND，SLNB組2011例病人SLNs陰性后續(xù)未行ALND，主要研究終點(diǎn)為兩組總生存(overall survival,OS)。該研究在ALND組的病人中進(jìn)行了準(zhǔn)確性分析，SLNB的假陰性率(false negative rate,FNR)為9.8%，準(zhǔn)確率為97.1%。盡管9.8%的FNR使得SLNB組少數(shù)病人存在陽(yáng)性淋巴結(jié)殘留，但是長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，ALND組與SLNB組8年OS未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為91.8%、90.3%(P=0.12)，SLNB組僅8例病人以區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)作為首次復(fù)發(fā)事件[1]。此外，ALND組手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥包括肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、上肢水腫、感覺(jué)異常等發(fā)生率均高于SLNB組[2]?；谏鲜鼋Y(jié)果，使得10%被認(rèn)為是目前SLNB可以接受的FNR界值，該研究使得SLNB的準(zhǔn)確性及安全性得到了一致認(rèn)可。

二、低負(fù)荷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人保留腋窩的探索

SLNs陽(yáng)性的病人接受ALND是以往公認(rèn)的腋窩處理原則，隨著系統(tǒng)治療的不斷進(jìn)步，對(duì)于術(shù)前評(píng)估腋窩陰性、術(shù)中/術(shù)后病理評(píng)估腋窩淋巴結(jié)低負(fù)荷轉(zhuǎn)移的病人，豁免ALND是否會(huì)影響病人預(yù)后，一些研究進(jìn)行了探索，而且部分結(jié)果的公布改變了臨床實(shí)踐指南，使得一部分低負(fù)荷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人可以豁免ALND。

ACOSOG Z0011研究是一項(xiàng)多中心的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照非劣效臨床研究，共納入保乳病人891例，入組條件包括cN0、接受保乳手術(shù)、T≤5 cm、病理證實(shí)1～2枚SLNs陽(yáng)性，所有病人接受系統(tǒng)治療及全乳切線野放療，ALND組445例病人接受ALND，SLNB組446例病人不再進(jìn)行ALND，主要研究終點(diǎn)為兩組OS。2011年公布了中位隨訪6.3年的數(shù)據(jù)結(jié)果，ALND組與SLNB組5年OS分別為91.8%、92.5%(非劣效P=0.008)，HR為0.7(95%CI 0.56～1.1)，上限未跨過(guò)研究預(yù)設(shè)的非劣效界值1.3，5年無(wú)病生存(disease free survival,DFS)分別為82.2%、83.9%[3]。中位隨訪9.3年的結(jié)果依舊支持非劣效成立[4]，ALND組與SLNB組10年腋窩復(fù)發(fā)率分別為0.5%、1.5%(P=0.28)[5]。

EORTC 10981-22023 AMAROS研究也是一項(xiàng)多中心、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照非劣效臨床研究。在T1～2、cN0、SLNs陽(yáng)性的乳腺癌病人中，探索術(shù)后區(qū)域放療是否非劣效于ALND，主要研究終點(diǎn)為腋窩復(fù)發(fā)率(同側(cè)腋窩、鎖骨下、胸肌間淋巴結(jié)復(fù)發(fā))。該研究共納入1 425例病人，ALND組744例病人接受常規(guī)ALND，放療組681例病人接受包括腋窩第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ站淋巴結(jié)以及鎖骨上窩區(qū)域的放療，該研究納入了部分乳房切除的病人，兩組均有82%的病人接受保乳手術(shù)，兩組均有95%的病人1～2枚SLNs陽(yáng)性。主要研究終點(diǎn)為兩組腋窩復(fù)發(fā)率，中位隨訪6.1年， ALND組與放療組5年腋窩復(fù)發(fā)率分別為0.43%、1.19%，兩組單側(cè)非劣效HR 95%CI 0.00～5.27，非劣效檢驗(yàn)的界值為2，因此，該研究非劣效未能成立，但是，ALND組與放療組5年DFS、OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ALND組淋巴水腫發(fā)生率顯著高于放療組[6]。2018年SABCS報(bào)道了隨訪10年的數(shù)據(jù)結(jié)果，ALND組與放療組10年腋窩復(fù)發(fā)率分別為0.93%、1.82%，兩組HR 95%CI為1.71(0.67，4.39)，兩組DFS、OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。

IBCSG 23-01研究是另一項(xiàng)多中心、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照非劣效臨床研究，探索了在SLNs微轉(zhuǎn)移的病人中能否豁免ALND。該研究共入組931例意向治療分析病人，464例病人接受ALND，467例病人觀察，主要研究終點(diǎn)為DFS。92%的病人T<3 cm，兩組均有9%的病人接受乳房切除術(shù)，宏轉(zhuǎn)移病人均為2%。非腋清組與腋清組5年DFS分別為87.8%、84.4%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.16)，HR為 0.78(95% CI 0.55～1.11，非劣效P=0.0042)，預(yù)設(shè)非劣效HR邊界1.25，非劣效成立[8]。中位隨訪9.7年的結(jié)果顯示，兩組10年DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且非劣效成立。此外，還有一項(xiàng)樣本量相對(duì)較小的隨機(jī)對(duì)照研究，AATRM 048/13/2000研究入組了233例腫瘤小于3.5 cm、cN0、SLNs微轉(zhuǎn)移的病人，112例病人接受ALND，121例病人觀察隨訪，中位隨訪62月的數(shù)據(jù)顯示，兩組DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.325)[9]。

Z0011研究與IBCSG 23-01研究的非劣效假設(shè)均成立，國(guó)內(nèi)外指南根據(jù)上述研究結(jié)果也進(jìn)行了變更，對(duì)于符合Z0011入組標(biāo)準(zhǔn)的保乳病人，1～2枚SLNs陽(yáng)性可以豁免ALND，值得注意的是，我們?cè)谂R床診療過(guò)程中，應(yīng)評(píng)估病人術(shù)后接受標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的可行性，包括耐受放療及足療程化療的可能，對(duì)于預(yù)估無(wú)法接受標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的病人，豁免ALND應(yīng)慎重。對(duì)于SLNs微轉(zhuǎn)移的病人，目前國(guó)內(nèi)外指南也推薦豁免后續(xù)ALND，但是，國(guó)內(nèi)多數(shù)醫(yī)院采用術(shù)中冰凍病理診斷SLNs，這種診斷方法存在低估轉(zhuǎn)移灶大小的可能，因此，對(duì)于術(shù)中冰凍病理診斷微轉(zhuǎn)移的病人，是否豁免ALND需結(jié)合病人手術(shù)方式及臨床病理特征決定，對(duì)于術(shù)后石蠟病理提示微轉(zhuǎn)移的病人，豁免ALND并不影響病人預(yù)后。盡管AMAROS研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示兩組病人長(zhǎng)期DFS、OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是該研究的非劣效假設(shè)未能成立，在臨床診療中，并不常規(guī)推薦參考AMAROS研究的治療方式替代ALND，但在特殊情況下，腋窩放療也可以作為ALND的可選替代手段。

三、新輔助治療后豁免ALND的探索

新輔助治療后部分淋巴結(jié)陽(yáng)性病人可以獲得腋窩完全緩解，文獻(xiàn)報(bào)道ypN0最高可達(dá)72%[10]。隨著治療理念的不斷進(jìn)步，對(duì)于部分初始cN+的病人，經(jīng)過(guò)新輔助治療后降期至cN0，能否通過(guò)SLNB避免ALND是研究的熱點(diǎn)。各項(xiàng)關(guān)于新輔助治療后SLNB的研究均以FNR作為主要研究終點(diǎn)。

GANEA研究是一項(xiàng)新輔助治療后行SLNB的前瞻性多中心研究，該研究入組了195例新輔助治療后的病人，新輔助治療前cN0病人130例，cN1病人65例，新輔助治療后行SLNB的 FNR為11.5%，cN0病人FNR為9.4%，cN1病人FNR為15%，cN0與cN1病人FNR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.66)[11]。

SENTINA研究中有一組病人共592例，新輔助治療前cN+、新輔助治療后cN0，新輔助治療后行SLNB及ALND，研究結(jié)果顯示，該組病人SLNB檢出率為80.1%(95% CI 76.6～83.2，474/592)，總體FNR為14.2%(95% CI 9.9～19.4，32/226) ，當(dāng)SLNs數(shù)目≥3枚，F(xiàn)NR可將至10%以下；單獨(dú)核素示蹤的FNR為16%，核素聯(lián)合藍(lán)染料示蹤的FNR為8.6%[12]。

ACOSOG Z1071研究共入組701例病人，cN1病人663例，cN2病人38例，新輔助化療后接受SLNB及ALND，主要研究終點(diǎn)為cN1病人新輔助治療降期至cN0且至少檢出2枚SLNs病人中的FNR。525例cN1病人至少檢出2枚SLNs,整體FNR為12.6%(90% CI 9.85%～16.05%)，單示蹤與雙示蹤FNR分別為20.3%、10.8%(P=0.05)，SLNs數(shù)目≥3枚、SLNs2枚的FNR分別為9.1%、21.1%(P=0.007)[13]。

SN FNAC研究類(lèi)似于上述研究的設(shè)計(jì)及研究目的，不同之處在于SLNs接受常規(guī)HE染色，HE染色陰性的淋巴結(jié)進(jìn)行免疫組化染色評(píng)估，宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移、孤立腫瘤細(xì)胞均定義為SLNs陽(yáng)性。該研究共入組153例病人，其中75%病人新輔助治療前cN1。結(jié)果顯示，SLNB的 FNR為8.4%(95% CI 2.4%～14.4%)，如果孤立腫瘤細(xì)胞歸為淋巴結(jié)陰性，F(xiàn)NR則增至13.3%(95% CI 6.0%～20.6%)，當(dāng)僅檢出1枚SLN，F(xiàn)NR為18.2%，檢出2枚及以上SLNs，F(xiàn)NR為4.9%；核素單示蹤FNR為16%，核素聯(lián)合藍(lán)染料雙示蹤FNR為5.2%[14]。

綜上，新輔助治療后的SLNB假陰性率只有在一些限定條件下(如雙示蹤、檢出2枚以上SLNs、采用免疫組化評(píng)估SLNs、孤立腫瘤細(xì)胞歸為陽(yáng)性等)可以達(dá)到預(yù)期的10%以?xún)?nèi)，因此，不同的技術(shù)方法進(jìn)一步探索了降低FNR的嘗試，包括MARI技術(shù)(SLNB聯(lián)合新輔助治療前放射性粒子標(biāo)記的陽(yáng)性淋巴結(jié)切除)可以獲得7%的FNR[15]。2020年SABCS會(huì)議報(bào)道了另一項(xiàng)放射性粒子技術(shù)相關(guān)的研究，RISAS技術(shù)方法類(lèi)似于MARI技術(shù)，盡管結(jié)果顯示FNR為3.47%(95%CI 1.38%～7.16%)，但上限超過(guò)了該研究預(yù)設(shè)的非劣效界值6.25%，可能與該技術(shù)學(xué)習(xí)曲線導(dǎo)致早期FNR較高有關(guān)[16]。TAD(新輔助治療前陽(yáng)性淋巴結(jié)置入標(biāo)記夾，新輔助治療后采用放射性粒子標(biāo)記有標(biāo)記夾的淋巴結(jié)，SLNB聯(lián)合粒子標(biāo)記淋巴結(jié)的切除)技術(shù)可以獲得2%的FNR[17]?？梢钥闯?，各種技術(shù)方法在不斷探索如何進(jìn)一步降低SLNB的FNR，提高評(píng)估的準(zhǔn)確性。值得思考的是，對(duì)于新輔助前N+的病人，新輔助治療后FNR10%以?xún)?nèi)的SLNB是否可以取得與NSABP B32研究相似的預(yù)后結(jié)果，至今尚無(wú)大樣本長(zhǎng)期隨訪結(jié)果報(bào)道。盡管NCCN指南推薦這類(lèi)病人在相應(yīng)的限制條件下可以進(jìn)行SLNB，但為ⅡB類(lèi)推薦。因此，在臨床實(shí)踐過(guò)程中應(yīng)結(jié)合本單位自身情況謹(jǐn)慎開(kāi)展。此外，已經(jīng)有更進(jìn)一步的研究(ALLIANCE A011202)開(kāi)始探索新輔助治療后SLNB陽(yáng)性，腋窩放療是否可以替代ALND[17]，我們也期待數(shù)據(jù)結(jié)果的報(bào)道。

四、腋窩淋巴結(jié)無(wú)創(chuàng)評(píng)估豁免SLNB的探索

盡管SLNB技術(shù)顯著降低了腋窩手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，但是，實(shí)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)評(píng)估才能徹底避免腋窩手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。相關(guān)的臨床研究已經(jīng)開(kāi)展，包括國(guó)外的SOUND研究在腫瘤小于2 cm的保乳病人中采用超聲聯(lián)合必要時(shí)的FNA評(píng)估腋窩淋巴結(jié)，對(duì)比常規(guī)的SLNB評(píng)估腋窩淋巴結(jié)，以無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存作為主要觀察終點(diǎn)探索腋窩無(wú)創(chuàng)評(píng)估的可行性；另一項(xiàng)研究BOOG 2013-08在T1/T2接受保乳手術(shù)的病人中嘗試豁免SLNB的可行性，入組的病人均為腋窩陰性(查體聯(lián)合超聲陰性、或穿刺病理證實(shí)陰性)，一組病人接受SLNB，另一組病人觀察，以區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)作為主要觀察終點(diǎn)，探索無(wú)創(chuàng)評(píng)估豁免SLNB的可行性。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)起的SOAPET研究也在開(kāi)展，以查體、超聲聯(lián)合淋巴結(jié)PET作為評(píng)估手段，探索腋窩無(wú)創(chuàng)評(píng)估的可行性[18]。我們期待上述研究的最終結(jié)果使得腋窩陰性的病人通過(guò)無(wú)創(chuàng)評(píng)估豁免腋窩手術(shù)。