高頻暴露催眠鎮(zhèn)靜藥及阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的流行病學(xué)特點(diǎn)

白銳，謝冰，叢斌，馬春玲，文迪

河北醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院 河北省法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 河北省法醫(yī)分子鑒定協(xié)同創(chuàng)新中心，河北 石家莊050017

治療性藥物中毒或死亡的判定一直是毒物鑒定工作者面臨的一個(gè)難題。治療性藥物中毒往往導(dǎo)致醫(yī)療機(jī)構(gòu)接診率更高并導(dǎo)致醫(yī)療結(jié)局更差[1]。與傳統(tǒng)所關(guān)注的藥物過(guò)量中毒不同，治療性藥物中毒還具有多種藥物同時(shí)服用的特點(diǎn)。因此，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物之間及其與其他毒物（如乙醇）的暴露模式的探討就成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中毒案件鑒定過(guò)程中的重要問(wèn)題。本文基于國(guó)內(nèi)司法鑒定和健康管理機(jī)構(gòu)藥物中毒的流行病學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合美國(guó)毒物控制中心的年度報(bào)告，對(duì)催眠鎮(zhèn)靜藥（包含鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥）及阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的暴露特點(diǎn)進(jìn)行分析。

1 治療性藥物中毒嚴(yán)重程度的評(píng)定

在我國(guó)，盡管依據(jù)個(gè)別致死案例很難對(duì)藥物種類(lèi)作出統(tǒng)計(jì)性評(píng)估，但地方醫(yī)院急診科的中毒病例以及司法鑒定部門(mén)的中毒死亡案例分析結(jié)果顯示，乙醇、殺蟲(chóng)劑和藥物（包括合法與非法）中毒位居前列[2]，治療性藥物（合法藥物）以鎮(zhèn)靜催眠及鎮(zhèn)痛藥為主[3]，且抗精神失常藥中毒案例近年來(lái)呈上升趨勢(shì)[4]。與非藥物中毒的暴露模式不同，治療性藥物中毒可出現(xiàn)1 種藥物或多種藥物中毒的情況。美國(guó)2018 年度報(bào)告[5]顯示，在涉及1 種毒物中毒的案例中，78.3%為治療性藥物中毒。在我國(guó)，治療性藥物中毒案例主要以1 種藥物中毒為主[2]，亦有多藥共服致死案例的報(bào)道[6-7]。

目前，國(guó)際上關(guān)于治療性藥物中毒尚缺乏統(tǒng)一的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)毒物控制中心制定了包括治療性藥物中毒在內(nèi)的幾千種暴露物中毒的判定標(biāo)準(zhǔn)[5]；醫(yī)療機(jī)構(gòu)急診科多采用與臨床癥狀相關(guān)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，如格拉 斯 哥 昏 迷 量 表（Glasgow coma scale）等[4，8]；AYANI等[9]制定了針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中毒嚴(yán)重程度分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。然而與標(biāo)準(zhǔn)選擇同樣重要的是不同鑒定人或醫(yī)生對(duì)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的理解和對(duì)關(guān)鍵詞定義的把握[10]，因而當(dāng)涉及多藥中毒時(shí)，各個(gè)藥物與臨床結(jié)局的關(guān)系以及中毒程度的判定是藥物中毒案例判定中亟須解決的問(wèn)題。

2 流行病學(xué)特點(diǎn)

美國(guó)2016 年度報(bào)告[11]中的“高頻暴露”是指中、重度及死亡醫(yī)療結(jié)局案例中具有較高暴露頻次的藥物。高頻暴露藥物是毒物鑒定中的重點(diǎn)，而催眠鎮(zhèn)靜藥及鎮(zhèn)痛藥的暴露具有普遍流行及穩(wěn)定性。美國(guó)2015—2018 年度報(bào)告[1，5，11-12]顯示，中、重度以及死亡醫(yī)療結(jié)局案例中前25 種高頻暴露物質(zhì)以阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥、新型催眠鎮(zhèn)靜藥為主。其他研究[8，13-17]結(jié)果也顯示，這些藥物中毒普遍存在并與死亡率間有相關(guān)性。與美國(guó)[18]、伊朗[19]的研究相比，我國(guó)報(bào)道的案例顯示：鎮(zhèn)靜催眠藥（如阿普唑侖、地西泮、艾司唑侖等）和抗精神病藥（如奧氮平、氯氮平、氯丙嗪等）亦為高頻暴露藥物[20-23]；阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥并未因疼痛治療的開(kāi)展而出現(xiàn)濫用[24]，但非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥尤其是復(fù)方制劑卻有中毒致死的報(bào)道[25-26]，這與美國(guó)年度報(bào)告[1，5，11-12]中關(guān)于復(fù)方制劑致死的情況一致。

3 中毒特點(diǎn)

我國(guó)鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物致死案例主要涉及非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥[3]。在美國(guó)，阿片類(lèi)藥中毒比例顯著高于中國(guó)和日本，根本原因可能在于治療性藥物的濫用[27]。據(jù)報(bào)道[27]，美國(guó)至少3%的非癌痛成年患者在接受阿片類(lèi)處方藥的長(zhǎng)期治療，男性?xún)A向于非治療目的的濫用，而女性（45～54 歲）更傾向于不合理使用，可能是由于這一群體更容易遭遇骨關(guān)節(jié)炎和肌肉勞損等慢性疼痛，且更容易長(zhǎng)期服用高劑量的處方藥物，甚至發(fā)展為使用非法藥物[28]，青少年群體（15～24 歲）也存在為減輕疼痛、追求精神放松而出現(xiàn)不合理使用藥物的沖動(dòng)[29]。

鎮(zhèn)靜催眠藥和阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥屬于易成癮的精神活性藥物。在美國(guó)、中國(guó)和日本，鎮(zhèn)靜催眠藥都是急診科最常見(jiàn)的治療藥物。鎮(zhèn)靜催眠藥最主要的適應(yīng)證是焦慮和睡眠障礙。其中，苯二氮?類(lèi)藥物的使用存在明確適應(yīng)證和使用周期限制，如老年人不推薦長(zhǎng)期使用高劑量的長(zhǎng)半衰期藥物（如地西泮、氯硝西泮）。另外，根據(jù)DELL’OSSO 等[30]的分析，苯二氮?類(lèi)聯(lián)合抗抑郁藥可用于控制嚴(yán)重抑郁的焦慮、失眠癥狀，而對(duì)于精神分裂癥、雙向障礙等精神病中的使用卻存在爭(zhēng)議。SCHIFANO 等[31]還指出，扎來(lái)普隆、唑吡坦和佐匹克隆同樣存在藥物依賴(lài)、濫用和戒斷癥狀，并呼吁人們對(duì)這類(lèi)藥物的安全性應(yīng)提高認(rèn)識(shí)。除藥物濫用引起中毒外，鎮(zhèn)靜催眠藥過(guò)量中毒還常見(jiàn)于自殺、謀殺及其他違法行為[32]。

阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥非治療性目的使用、鎮(zhèn)靜催眠藥的超標(biāo)使用，及其本身所具有的成癮、依賴(lài)特性可能是此類(lèi)麻醉精神藥品過(guò)量中毒的主要原因。

多項(xiàng)流行病學(xué)研究[4，33]顯示，抗精神病藥中毒率呈上升趨勢(shì)?？咕癫∷幘哂卸嗍荏w結(jié)合的特點(diǎn)，一代抗精神病藥（如氯丙嗪）具有非常強(qiáng)的阻斷多巴胺、抗膽堿及抗組胺能受體的作用，二代抗精神病藥（如氯氮平）可有效阻斷5-羥色胺2A 受體及關(guān)閉多巴胺2 受體[15]，此類(lèi)藥超標(biāo)使用（尤其是二代抗精神病藥）可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙、代謝綜合征、低血壓、便秘等多種不良反應(yīng)[34]。SHAMEER 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血、心律失常及高血壓是精神病患者30 d 內(nèi)再入院的風(fēng)險(xiǎn)因素，精神疾病與心臟代謝疾病可能存在共享遺傳模塊，精神異?；蚍每咕癫∷幨腔颊甙l(fā)生心臟功能異常的危險(xiǎn)因素。

4 治療量與藥物協(xié)同作用

精神異?；颊呔哂休^高的服毒自殺傾向，而治療性藥物的易獲得性使其成為精神病患者實(shí)施自殺行為的首選[36]。美國(guó)疾控中心指出，在自殺意圖不明的案例中，毒物鑒定工作者可以向心理學(xué)家和臨床心理醫(yī)生咨詢(xún)死者實(shí)施自我傷害行為前的心理狀況，以明確判定自殺原因[37]。FAWCETT等[38]在1990年的報(bào)道中指出，促使精神病人自殺的危險(xiǎn)因素包括嚴(yán)重的精神焦慮、激動(dòng)、驚恐發(fā)作和嚴(yán)重的失眠，因而對(duì)于出現(xiàn)上述相關(guān)精神癥狀的原發(fā)精神障礙患者或物質(zhì)使用障礙患者均應(yīng)實(shí)施抗精神失常藥的干預(yù)。因此，當(dāng)抗精神失常藥治療量不足時(shí)可能會(huì)發(fā)生自殺行為。GRAVENSTEEN 等[16]針對(duì)涉及中樞活性物質(zhì)自殺案例的研究也表明，精神疾病的診斷率和藥物治療量不足是自殺發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。也有研究[36，39]針對(duì)具體抗精神失常藥物種類(lèi)與自我傷害行為之間進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，精神異?？赡軐?dǎo)致自殺。

與依賴(lài)于血藥濃度的單一非治療性藥物中毒案例不同的是，治療性藥物中毒致死可能涉及多種藥物過(guò)量甚至治療量中毒致死的可能。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物還會(huì)涉及藥物對(duì)自殺行為實(shí)施的解釋等問(wèn)題，如成癮、戒斷癥狀及原發(fā)精神障礙與自殺實(shí)施關(guān)聯(lián)性的解釋。已有報(bào)道[40]證明，一些特定藥物-藥物、藥物-物質(zhì)組合可能會(huì)導(dǎo)致中毒及死亡的發(fā)生，如苯二氮?類(lèi)藥物與第一代抗精神病藥共用可能會(huì)加劇呼吸抑制作用。在阿片類(lèi)藥不過(guò)量的情況下，鎮(zhèn)靜催眠藥與阿片類(lèi)藥合用時(shí)同樣會(huì)導(dǎo)致致死性呼吸抑制[15]。乙醇是藥物中毒案例中不可忽略的物質(zhì)。我國(guó)涉及乙醇中毒的案例高于處方藥物中毒案例[4]；在涉藥中毒案例中，也經(jīng)常檢出乙醇，乙醇可協(xié)同中樞抑制藥物（如阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥、催眠鎮(zhèn)靜藥）起到共同抑制呼吸的作用[15]；即使在非乙醇中毒案例，乙醇也可通過(guò)減少抑制性想法和行為的方式促使自殺行為的實(shí)施[19]。

針對(duì)2 種藥物共同作用導(dǎo)致死亡的問(wèn)題，LAUNIAINEN 等[41]在排除股靜脈血乙醇質(zhì)量濃度≥0.25 g/100 mL[42]、死亡證明明確標(biāo)注為外部原因致死以及目標(biāo)藥物成分≥10 倍最大治療濃度情況后提出：當(dāng)檢測(cè)到的任一藥物≤10 倍最大治療劑量可歸因于藥效學(xué)相互作用機(jī)制；而當(dāng)目標(biāo)藥物成分＜5 倍最大治療劑量且另一種藥物成分濃度≥最大治療濃度時(shí)歸結(jié)于藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用機(jī)制。這對(duì)無(wú)其他明確致死原因且缺乏自殺及謀殺證據(jù)的死因鑒定或許有一定的幫助。

通過(guò)學(xué)習(xí)和分析美國(guó)毒物控制中心年度報(bào)告及治療性藥物中毒在我國(guó)的流行病學(xué)特征，筆者對(duì)催眠鎮(zhèn)靜藥以及阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的流行病學(xué)特點(diǎn)總結(jié)如下：（1）催眠鎮(zhèn)靜藥及阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥中毒具有普遍流行、臨床結(jié)局嚴(yán)重的特點(diǎn)。（2）多藥共服是處方藥中毒的特點(diǎn)，藥物組合即使在治療量范圍內(nèi)也可能產(chǎn)生致死性后果。（3）精神病患者在抗精神失常藥治療量不足的情況下可能實(shí)施自殺。