翼狀胬肉治療技術(shù)研究進(jìn)展

吳曉念 李敏 徐帆

翼狀胬肉是結(jié)膜的非癌性病變，為結(jié)膜纖維血管組織變性增殖，侵入并最終延伸到角膜的角膜緣，通常是鼻側(cè)多發(fā)[1]。翼狀胬肉生長入角膜經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致散光和干眼，或由于結(jié)膜粘連而限制眼球的運(yùn)動(dòng)，甚至當(dāng)胬肉覆蓋瞳孔區(qū)域時(shí)會(huì)導(dǎo)致失明；隨著生活水平的提高，翼狀胬肉引起的美容問題逐漸受到重視[2]。雖然其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，但人們普遍認(rèn)為，紫外線在翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。目前，翼狀胬肉的主要治療方法仍是手術(shù)治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高仍是一個(gè)尚未解決的問題。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，我國翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)率為20%～70%[3]，國外為24%～89%[4]。為了降低復(fù)發(fā)率，減少并發(fā)癥的發(fā)生，國內(nèi)外出現(xiàn)了新的技術(shù)和手術(shù)方法。本文主要綜述了國內(nèi)外翼狀胬肉手術(shù)治療和輔助治療的研究現(xiàn)狀。

1 物理治療

1.1 冷凍治療低溫可造成組織內(nèi)的水分形成冰晶，從而造成一定程度的組織細(xì)胞壞死。因此，可利用冷凍治療破壞翼狀胬肉組織的新生血管，促進(jìn)翼狀胬肉組織萎縮，最終達(dá)到治療的目的。楊曉嬌等[5]使用液氮進(jìn)行胬肉切除術(shù)后的輔助治療，達(dá)到了一定的治療效果。冷凍療法操作簡單，創(chuàng)傷小，但需要控制好液氮的劑量和作用時(shí)間。

1.2 激光治療近年來，激光技術(shù)的迅速發(fā)展使得激光逐漸參與到翼狀胬肉的治療當(dāng)中。目前，準(zhǔn)分子激光被應(yīng)用較多，因其具有極高的光子能量，可輕易切斷眼組織的分子鍵，有較高的精確度，且對周邊組織損傷較小等優(yōu)點(diǎn)，其主要用于削切角膜上的胬肉組織和制備結(jié)膜移植瓣等[6-7]，但準(zhǔn)分子激光裝置價(jià)格較高，目前尚無法在基層推廣使用。另外還有532 nm激光、二氧化碳激光、氬離子激光等分別通過激光熱效應(yīng)、高溫、促血小板血栓形成等作用參與胬肉的治療。

1.3 β射線放射治療β射線是一種高速運(yùn)行、帶電荷的微粒，其可對局部進(jìn)行輻射而不進(jìn)一步穿透眼組織。目前，在臨床上運(yùn)用的有90 Sr、鐳β射線以及釕射線等。利用輻射抑制成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和血管增生的原理阻止翼狀胬肉的發(fā)展。有研究表明，鞏膜暴露法切除胬肉后使用β射線照射可使復(fù)發(fā)率降至0.0%～11.8%，但有潛在的破壞性并發(fā)癥，如鞏膜軟化、壞死、穿孔，感染性眼內(nèi)炎和短期內(nèi)發(fā)生白內(nèi)障等[8]。

2 化學(xué)治療

2.1 絲裂霉素C絲裂霉素C(MMC)從頭狀鏈霉菌中分離提取獲得，其可以抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。MMC是一種常用的全身性抗癌藥物，但也用于翼狀胬肉治療。MMC在翼狀胬肉手術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后均有應(yīng)用，并取得了不同程度的效果。張昊彥等[9]對單純手術(shù)切除術(shù)、手術(shù)切除聯(lián)合自體結(jié)膜移植術(shù)、手術(shù)切除聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)、MMC注射3～6周后聯(lián)合單純切除術(shù)4種治療翼狀胬肉的方式進(jìn)行觀察,結(jié)果顯示，使用MMC組復(fù)發(fā)率為13.89%，復(fù)發(fā)率低于單純手術(shù)切除組，而與其他3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)關(guān)于翼狀胬肉切除加角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合或者不聯(lián)合術(shù)中應(yīng)用MMC的研究報(bào)道，聯(lián)合應(yīng)用MMC組隨訪結(jié)束時(shí)無復(fù)發(fā)病例，而未聯(lián)合應(yīng)用MMC組復(fù)發(fā)率為38%[10]。雖然MMC在翼狀胬肉的治療中療效肯定，但其毒性作用可導(dǎo)致鞏膜變薄、潰瘍和角膜上皮化延遲等[11]。

2.2 5-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶(5-FU)亦是一種常用的抗癌藥物，具有抑制細(xì)胞周期S期(合成期)的作用。國內(nèi)有研究應(yīng)用5-FU結(jié)膜下注射治療復(fù)發(fā)性翼狀胬肉，結(jié)果顯示治愈率和有效率分別為87.5%[12]和95.6%[13]。García Tirado等[14]用5-FU局部注射治療復(fù)發(fā)性胬肉后研究眼表形態(tài)學(xué)，發(fā)現(xiàn)所有病例均未見不良反應(yīng)，胬肉復(fù)發(fā)進(jìn)展被阻斷。5-FU作用較MMC溫和，并發(fā)癥較少，常在翼狀胬肉治療中使用。

2.3 抗VEGF藥物研究已發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的水平高于正常結(jié)膜[15-16]，提示在治療過程中使用抗VEGF藥物可能是有效的?？筕EGF單克隆抗體具有抑制血管生成的作用，從而抑制翼狀胬肉的生長。國外有學(xué)者對翼狀胬肉切除聯(lián)合角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)中分別使用5-FU和貝伐單抗進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)兩者術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為3.7%和3.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。常用的抗VEGF藥物還包括雷珠單抗?？筕EGF藥物治療翼狀胬肉具有一定的療效，但因藥效維持時(shí)間較短，需要反復(fù)注射，且價(jià)格昂貴而難以在臨床上推廣。

2.4 乙醇乙醇具有蛋白質(zhì)變性作用，其在翼狀胬肉治療中的作用主要為：乙醇誘導(dǎo)角膜上皮和基質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而釋放血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子等炎癥因子，這些炎癥因子參與角膜上皮的創(chuàng)傷后修復(fù)，從而促進(jìn)角膜上皮愈合；另一方面，其可引起與翼狀胬肉形成和復(fù)發(fā)有關(guān)的酶、細(xì)胞因子和生長因子如基質(zhì)金屬蛋白酶、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α等的變性，從而降低胬肉術(shù)后的復(fù)發(fā)[18]。另外，乙醇可以破壞前彈力層或基質(zhì)層和角膜上皮細(xì)胞間的連接[19]。已有研究表明，胬肉切除術(shù)中使用體積分?jǐn)?shù)20%乙醇可使角膜上的頭部胬肉組織易于鈍性分離，從而避免強(qiáng)力撕扯或過度使用銳器拋光引起的角膜穿孔、不規(guī)則散光以及角膜瘢痕化等并發(fā)癥[20]。對于復(fù)發(fā)性胬肉等使用MMC治療風(fēng)險(xiǎn)較高的患者來說，乙醇治療可供選擇。

2.5 其他藥物治療已報(bào)道用于翼狀胬肉治療的藥物還包括非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等藥物。非甾體類抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶發(fā)揮抗炎作用，已有研究發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉組織中的環(huán)氧化酶-2表達(dá)較正常結(jié)膜組織高[21]，而其在治療某些疾病中還具有抗纖維化的作用[22]；楊羽陽等[23]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用體積分?jǐn)?shù)0.1%普拉洛芬滴眼液對早期輕癥翼狀胬肉具有抑制作用。糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用，具有摧毀敏感淋巴細(xì)胞的能力，且能通過抑制肉芽組織成纖維細(xì)胞DNA的合成對胬肉組織發(fā)揮抑制作用[24]；有研究表明，對于術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用MMC治療的翼狀胬肉，術(shù)后使用地塞米松可減少角膜成纖維細(xì)胞中MMC相關(guān)的炎癥和細(xì)胞死亡[25]。目前，環(huán)孢素A、α干擾素等藥物也有應(yīng)用于翼狀胬肉治療的報(bào)道[26-27]，給復(fù)雜及復(fù)發(fā)性翼狀胬肉提供了更多選擇。但此類藥物價(jià)格昂貴，難以廣泛使用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿、姜黃素等中藥對翼狀胬肉具有潛在治療價(jià)值[28-29]。

3 手術(shù)治療

3.1 單純切除及鞏膜暴露法單純胬肉切除是一種傳統(tǒng)術(shù)式，首先弧形剪開胬肉頸部球結(jié)膜，完整剝除胬肉的頭部，鈍性分離并徹底切除球結(jié)膜下的胬肉組織，止血；然后將結(jié)膜固定于距角膜的邊緣約 3 mm 的淺層鞏膜上，此術(shù)式經(jīng)濟(jì)、簡單，但創(chuàng)傷大，容易殘留胬肉組織造成術(shù)后復(fù)發(fā)，目前已經(jīng)被淘汰。鞏膜暴露法是治療翼狀胬肉最基礎(chǔ)的手術(shù)方式，其方法是完全去除翼狀胬肉后遺留下裸露的鞏膜面，使其周邊結(jié)膜自動(dòng)愈合；有研究報(bào)道，此方法的復(fù)發(fā)率高，為38%～88%[8]，故目前已很少單獨(dú)應(yīng)用，而是輔以藥物治療或者輔助手術(shù)技術(shù)，以取得更好的效果。

3.2 胬肉切除+自體結(jié)膜移植術(shù)自體結(jié)膜移植技術(shù)自從被Kenyon等[30]提出后，在翼狀胬肉手術(shù)中逐漸占據(jù)重要地位。其手術(shù)方法是：徹底切除翼狀胬肉后，根據(jù)裸露鞏膜區(qū)的大小，從上方球結(jié)膜取一個(gè)游離或者帶蒂的結(jié)膜瓣(游離結(jié)膜瓣可取自手術(shù)眼，也可取自對側(cè)眼)，保持其上皮面朝上移植到鞏膜裸露部位，再與周圍的結(jié)膜組織間斷縫合固定。其中，帶蒂的結(jié)膜瓣移植也稱為結(jié)膜瓣轉(zhuǎn)位移植，與游離結(jié)膜瓣相比，其操作更簡單、存活率更高、美容效果更好[31]。另外，對于存在或者潛在青光眼患者，將來可能進(jìn)行濾過手術(shù)的，可取下方球結(jié)膜制備結(jié)膜瓣。研究發(fā)現(xiàn)，取下方球結(jié)膜瓣不僅為將來需要進(jìn)行濾過手術(shù)的患者保留了上方球結(jié)膜，同時(shí)具有術(shù)后刺激癥狀小的優(yōu)點(diǎn)，且復(fù)發(fā)率跟上方球結(jié)膜瓣相比較差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。有研究報(bào)道，自體結(jié)膜移植術(shù)后的復(fù)發(fā)率在不同的臨床研究中存在差異，但與單純鞏膜暴露法相比，該手術(shù)復(fù)發(fā)率較低，遠(yuǎn)期療效較好，因此這種技術(shù)通常被認(rèn)為是治療翼狀胬肉最有效的方法[4]。另外，國外有研究表明，無論是原發(fā)還是復(fù)發(fā)性翼狀胬肉，自體結(jié)膜移植術(shù)與羊膜移植術(shù)相比，前者的術(shù)后復(fù)發(fā)率均更低[33-35]。自體結(jié)膜瓣移植術(shù)是一種耗時(shí)較長、操作較復(fù)雜的結(jié)膜移植技術(shù)，對手術(shù)醫(yī)師有一定的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)要求。而伴隨自體結(jié)膜瓣移植術(shù)而來的術(shù)后并發(fā)癥包括鞏膜剝脫、移植物水腫、上皮囊腫、縫合肉芽腫、皮瓣回縮及壞死等。但近年來研究表明，自體結(jié)膜移植術(shù)并發(fā)癥較少發(fā)生，且術(shù)后復(fù)發(fā)率低，仍可作為翼狀胬肉切除的首選術(shù)式。

3.3 胬肉切除+角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)有關(guān)翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制，研究認(rèn)為角膜緣干細(xì)胞不足使其隔開角膜與結(jié)膜的柵欄作用減弱或消失，導(dǎo)致結(jié)膜向角膜延伸[36]，因此，提出了角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)。自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)是在胬肉切除后，將包含約0.5 mm角膜緣和周圍角膜組織的結(jié)膜瓣移植至結(jié)膜缺損處，重新建立角膜緣的解剖結(jié)構(gòu)和屏障功能，從而減少翼狀胬肉復(fù)發(fā)。以往研究表明，采用自體角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)進(jìn)行治療的翼狀胬肉，其術(shù)后復(fù)發(fā)率為2.2%～13.0%[9,37-39]，這與自體結(jié)膜瓣移植術(shù)的復(fù)發(fā)率相似。但角膜緣干細(xì)胞移植術(shù)比自體結(jié)膜瓣移植術(shù)復(fù)雜，手術(shù)時(shí)間也會(huì)相應(yīng)延長。

3.4 胬肉切除+羊膜移植術(shù)羊膜是胎盤胎膜的最內(nèi)層，是一無血管、淋巴管及神經(jīng)的透明且有韌性的組織。它含有蛋白酶抑制劑，能抗血管生成蛋白，且可合成多種神經(jīng)遞質(zhì)等，從而具有抗炎、抗血管生成和神經(jīng)營養(yǎng)作用[40]。羊膜能避免胬肉切除后的膠原組織暴露，并立即重建眼表上皮。它應(yīng)用于胬肉手術(shù)的方法是：徹底去除翼狀胬肉組織，暴露鞏膜，用相同大小的生物羊膜覆蓋鞏膜暴露區(qū)域，并保持羊膜正面朝上固定于裸露鞏膜區(qū)。有研究顯示，羊膜移植的復(fù)發(fā)率高于自體結(jié)膜瓣移植[40]。對于復(fù)發(fā)性胬肉、青光眼需行濾過手術(shù)以及胬肉切除范圍過大而缺乏自體結(jié)膜或自體結(jié)膜不足的患者，羊膜移植可成為替補(bǔ)治療方案，但需要注意其可能存在的感染風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 胬肉切除+微型單純角膜緣上皮移植術(shù)微型單純角膜緣上皮移植是近年來提出的一種新型胬肉治療方法。單純角膜緣上皮移植術(shù)最初是用于治療單側(cè)角膜緣干細(xì)胞衰竭，后來逐步被應(yīng)用于包括翼狀胬肉在內(nèi)的其他眼表疾病的治療[41]。微型單純角膜緣上皮移植應(yīng)用于胬肉治療的手術(shù)方法是：徹底切除胬肉后，取一較鞏膜裸露區(qū)寬1 mm的羊膜，將羊膜邊緣塞入結(jié)膜邊緣之下并覆蓋鞏膜裸露區(qū)，使用纖維蛋白膠將羊膜固定；在距離角膜緣約 1 mm 處沿角膜緣弧度剪開約1個(gè)鐘點(diǎn)寬度的結(jié)膜，從剪開的結(jié)膜兩側(cè)向角膜方向放射狀切開直至角膜緣處，使用手術(shù)刀片切下此角膜緣上皮植片，并將其剪成4或5片小植片，使這些小植片保持上皮朝上沿著角膜緣排列于鞏膜裸露區(qū)的羊膜上并用纖維蛋白膠固定，最后放置一個(gè)角膜繃帶鏡覆蓋。一項(xiàng)關(guān)于微型單純角膜緣上皮移植和自體結(jié)膜移植治療翼狀胬肉的對比研究顯示，前者的術(shù)后復(fù)發(fā)率為2.5%，后者為9.5%，且前者術(shù)后癥狀較輕[42]。微型單純角膜緣上皮移植對于結(jié)膜的需要量低于傳統(tǒng)術(shù)式,為復(fù)發(fā)和大面積胬肉患者的治療提供了新的選擇，并且其具有角膜緣干細(xì)胞移植的優(yōu)勢,從長遠(yuǎn)來看可能降低胬肉復(fù)發(fā)的速度，但仍需要進(jìn)行更大規(guī)模和更好的對照試驗(yàn)對其進(jìn)行評估。

4 手術(shù)輔助技術(shù)

胬肉手術(shù)中固定移植片的傳統(tǒng)方法是使用縫線間斷縫合固定，但此方法手術(shù)時(shí)間較長，術(shù)后縫線可引起患者異物感、疼痛、流淚等不適，甚至炎癥刺激導(dǎo)致肉芽腫形成等，若使用不可吸收縫線還需要拆線。目前，臨床上常用纖維蛋白膠代替縫合對移植物進(jìn)行固定，縮短手術(shù)時(shí)間。纖維蛋白膠由人血漿制備而成，其作用原理是：通過混合纖維蛋白膠原和濃縮的凝血酶模擬凝血反應(yīng)的終末步驟，最后反應(yīng)生成纖維蛋白固化物而發(fā)揮黏合作用。由于纖維蛋白膠價(jià)格昂貴，而且容易引起感染，使用時(shí)需慎重[31]。為了克服縫線和纖維蛋白膠的缺點(diǎn)，國外有學(xué)者使用自體血纖維蛋白對結(jié)膜瓣進(jìn)行固定并取得成功的報(bào)道[43]，但其固定移植片的穩(wěn)定性不如纖維蛋白膠，存在較高的移植片脫落風(fēng)險(xiǎn)[44]。電凝器常用于胬肉切除術(shù)中止血，它通過產(chǎn)熱可使組織蛋白發(fā)生變性凝集而發(fā)揮止血作用。國內(nèi)有研究使用電凝器，通過“組織焊接”作用成功固定結(jié)膜移植瓣的報(bào)道[45]。此外，有研究報(bào)道稱翼狀胬肉切除術(shù)后使用角膜繃帶鏡可以減少眼部刺激癥狀，利于角膜修復(fù)[46]。

5 小結(jié)

手術(shù)切除是翼狀胬肉治療的主要手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)仍是目前最難解決的問題，且手術(shù)方式的選擇仍未達(dá)成共識。不同翼狀胬肉治療的方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。單純的鞏膜暴露法往往損傷大，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，目前臨床上單獨(dú)采用此術(shù)式已很少見。聯(lián)合自體結(jié)膜瓣移植、角膜緣干細(xì)胞移植或羊膜移植的翼狀胬肉切除術(shù)，因其術(shù)后并發(fā)癥較少，復(fù)發(fā)性胬肉發(fā)生率低，是目前最常用的手術(shù)方法。微型單純角膜緣上皮移植的提出為翼狀胬肉的治療提供了新的選擇，但仍需要進(jìn)行更大規(guī)模和更好的對照試驗(yàn)對其進(jìn)行評估。手術(shù)與物理、化學(xué)治療相結(jié)合，可有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，但應(yīng)權(quán)衡嚴(yán)重并發(fā)癥、遠(yuǎn)期療效和治療費(fèi)用等問題。因此，在治療翼狀胬肉時(shí)應(yīng)考慮這些因素，根據(jù)實(shí)際情況確定治療方法。