TP53 誘導(dǎo)的糖酵解與凋亡調(diào)控因子在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

馮振興，田鐵栓

（天津市胸科醫(yī)院/天津市心血管病研究所，天津 300222）

腫瘤細(xì)胞代謝是維持細(xì)胞生長和存活的必須的、可調(diào)控的過程，腫瘤細(xì)胞利用其特有的有氧糖酵解（“Warburg 效應(yīng)”）維持細(xì)胞生存，其中代謝酶突變和表達(dá)水平異常導(dǎo)致的腫瘤微環(huán)境改變在腫瘤發(fā)生發(fā)展和診斷治療中發(fā)揮非常重要的作用[1，2]。目前，已有多項(xiàng)研究表明TP53 誘導(dǎo)的糖酵解及凋亡調(diào)控因子（TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator，TIGAR）與腦膠質(zhì)瘤、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌及胰腺癌等多種實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和臨床預(yù)后關(guān)系密切，并有望成為新的預(yù)測腫瘤預(yù)后的分子標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)[3，4]。本文重點(diǎn)闡述TIGAR 與腫瘤發(fā)生發(fā)展和放化療敏感性等生物學(xué)行為的關(guān)系及其調(diào)控機(jī)制，為后續(xù)開展TIGAR 與腫瘤相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究提供參考。

1 TIGAR 的功能與調(diào)控

TIGAR（曾用名C12orf5 和FR2BP）最初是通過輻射誘導(dǎo)p53 基因活化后的基因表達(dá)譜芯片分析被發(fā)現(xiàn)的。人類TIGAR 基因位于染色體12P13-3 上，全長約38,835 bp，包含6 個(gè)編碼外顯子和兩個(gè)p53結(jié)合位點(diǎn)[5]。TIGAR 蛋白屬于組氨酸磷酸酶超家族的一名成員，在脊椎動物物種中保持高度保守性[6]。TIGAR 蛋白結(jié)構(gòu)與6-磷酸果糖激酶-2/2,6-二磷酸果糖激酶（PFK-2/FBPase-2）中的2,6-二磷酸果糖激酶的結(jié)構(gòu)序列高度類似，可水解細(xì)胞內(nèi)2,6-二磷酸果糖[5]。TIGAR 將細(xì)胞內(nèi)2,6-二磷酸果糖水解為6-磷酸果糖，降低磷酸果糖激酶-1（PFK-1）活性，進(jìn)而抑制細(xì)胞糖酵解通路，同時(shí)6-磷酸果糖進(jìn)入磷酸戊糖途徑促進(jìn)NADPH 和5-磷酸核糖核酸的合成，從而發(fā)揮抗氧化作用減少活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生對生物合成、DNA 修復(fù)和細(xì)胞增殖至關(guān)重要的核苷酸前體[5，7]。

雖然TIGAR 的命名與p53 有關(guān)，但其調(diào)控機(jī)制尚未明確，腫瘤細(xì)胞中TIGAR 表達(dá)不完全依賴p53的調(diào)控。在正常細(xì)胞中，p53 快速激活TIGAR 轉(zhuǎn)錄以應(yīng)對低水平的細(xì)胞應(yīng)激；在腫瘤細(xì)胞中，TIGAR 的表達(dá)受p53 依賴和p53 不依賴兩種機(jī)制的調(diào)控[8]。Qian S 等[9]研究發(fā)現(xiàn)在人白血病細(xì)胞中TIGAR 的表達(dá)及其抗凋亡作用與外源性p53 過表達(dá)無關(guān)。TIGAR 在小鼠腸腺瘤和腸道損傷模型細(xì)胞中抗氧化劑可引起TIGAR 表達(dá)下降，說明TIGAR 表達(dá)可受細(xì)胞代謝和氧化應(yīng)激水平的調(diào)節(jié)[10]。另外，有臨床研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌及胃癌中TIGAR 表達(dá)與p53 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[11]。

文獻(xiàn)報(bào)道了其他可調(diào)節(jié)TIGAR 的分子、藥物和通路機(jī)制。轉(zhuǎn)錄因子SP1 和CREB 在調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞TIGAR 的基礎(chǔ)表達(dá)中發(fā)揮作用[12]；非編碼RNA 如miRNA-144、miRNA-101 和miRNA-885-5p 可以抑制TIGAR 的表達(dá)[13-15]；缺氧因子HIF-1 可誘導(dǎo)TIGAR表達(dá)[16]；MUC1-C 亞基抑制劑GO-203 通過抑制AKTS6K1-elF4A 通路阻斷結(jié)直腸癌的TIGAR 翻譯[17]；Silvestrol 作為一種elF4A RNA 解旋酶活性的抑制劑，也能抑制TIGAR 蛋白的表達(dá)[18]；另外，人T 細(xì)胞白血病病毒1 型p30Ⅱ蛋白在病毒致癌過程中激活p53誘導(dǎo)TIGAR 以抑制癌基因誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[19]。

總之，TIGAR 的表達(dá)受p53 依賴和p53 不依賴兩種機(jī)制的調(diào)節(jié)，其主要通過調(diào)控細(xì)胞糖酵解和磷酸戊糖途徑改變腫瘤代謝微環(huán)境，增加NADPH 和5-磷酸核糖核酸的合成，從而發(fā)揮抗氧化和促進(jìn)DNA 修復(fù)和細(xì)胞增殖的作用。

2 TIGAR 促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展

2.1 TIGAR 對腫瘤細(xì)胞的影響及作用機(jī)制 抗氧化防御途徑的激活對腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，癌基因激活、腫瘤細(xì)胞的無限增殖和異常代謝等致癌事件都可導(dǎo)致ROS 升高，過量的ROS 如果不能及時(shí)清除會產(chǎn)生細(xì)胞毒性，正常細(xì)胞的氧化應(yīng)激負(fù)荷比腫瘤細(xì)胞低，腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更依賴抗氧化作用，因此很多腫瘤細(xì)胞會誘導(dǎo)抗氧化蛋白（如NRF2[20]）的表達(dá)以免受氧化損傷[21，22]。作為ROS 限制性蛋白，TIGAR 在腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，TIGAR 主要通過調(diào)節(jié)磷酸戊糖途徑產(chǎn)生NADPH 起到抗氧化作用，減少腫瘤細(xì)胞氧化損傷誘導(dǎo)的凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。

2013 年Cheung EC 教授及其團(tuán)隊(duì)再次報(bào)道了關(guān)于TIGAR 與腫瘤關(guān)系的重要發(fā)現(xiàn)[23]：TIGAR 不是小鼠細(xì)胞正常生長發(fā)育所必需的，但在腸道再生中發(fā)揮重要作用；通過建立小鼠腸腺瘤模型發(fā)現(xiàn)TIGAR 敲除的小鼠腫瘤生長較慢，生存率高，增加ROS 清除劑和核苷后可恢復(fù)TIGAR 缺陷的細(xì)胞的生存活力；在缺氧條件下，磷酸戊糖途徑在氧化還原穩(wěn)態(tài)中具有特別重要的作用，與野生型相比，TIGAR敲除的腫瘤細(xì)胞對缺氧更敏感；該研究認(rèn)為TIGAR通過調(diào)節(jié)代謝和ROS 對細(xì)胞的再生和腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵作用，抑制TIGAR 可能作為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)。在淋巴瘤模型中也得到了類似的結(jié)論[24]。2016 年，該團(tuán)隊(duì)深入研究了TIGAR 和ROS 在調(diào)控腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的復(fù)雜作用：TIGAR 限制破壞性ROS，而Ras 相關(guān)的C3 肉毒素底物1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，RAC1）促進(jìn)增殖性ROS。盡管對ROS 水平調(diào)節(jié)作用相反，但TIGAR 和RAC1 的缺失協(xié)同抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖，這也體現(xiàn)了TIGAR 限制ROS 在調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖中的重要作用[10]。2020 年，該團(tuán)隊(duì)最新研究發(fā)現(xiàn)[25]TIGAR 通過動態(tài)調(diào)控ROS 可影響胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生發(fā)展，TIGAR 通過調(diào)節(jié)ROS 一方面可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，另外一方面卻限制腫瘤的轉(zhuǎn)移。在KRAS 突變驅(qū)動的胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠模型中，敲除TIGAR 可抑制胰腺上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生，卻促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。TIGAR缺失可通過增加ROS 水平促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，該作用依賴于MAPK-ERK 通路信號的激活，并可通過使用抗氧化劑恢復(fù)。TIGAR 在胰腺導(dǎo)管癌發(fā)生發(fā)展過程中是動態(tài)變化的，TIGAR 在癌前病變中呈高表達(dá)，而在轉(zhuǎn)移瘤中呈低表達(dá)。該研究提示TIGAR 調(diào)控的ROS 降低在原發(fā)性惡性腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的建立中發(fā)揮作用，而ROS 增加在轉(zhuǎn)移擴(kuò)散過程中發(fā)揮作用，該結(jié)論也有助于解釋抗氧化治療的促癌和抗癌作用的相互矛盾的現(xiàn)象[21]。

TIGAR 促進(jìn)腫瘤生長除了與抗ROS 作用有關(guān)外，還可能存在其他通路機(jī)制。Tang Z 等[26]研究發(fā)現(xiàn)TIGAR 通過抗氧化和活化AKT 促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而用NADPH處理后可恢復(fù)TIGAR 的促癌作用，免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明TIGAR 可與AKT 結(jié)合并促進(jìn)AKT 的激活。體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究表明TIGAR 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移與Met 和NF-κB 信號通路有關(guān)[27-29]。另外，TIGAR 不僅調(diào)控腫瘤細(xì)胞的代謝，還參與調(diào)節(jié)腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的代謝。Ko Y 等[30]研究發(fā)現(xiàn)TIGAR 通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的糖酵解誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲和抑制細(xì)胞凋亡。劉賽等[31]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌微環(huán)境中的成纖維細(xì)胞可通過上調(diào)乳腺癌細(xì)胞TIGAR的表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡。此外，有研究報(bào)道TIGAR 通過CDK5 增加ATM 磷酸化促進(jìn)DNA 損傷修復(fù)以提高癌細(xì)胞的存活率[32]。

2.2 TIGAR 與腫瘤患者臨床預(yù)后相關(guān) TIGAR 在原發(fā)性結(jié)腸癌及其轉(zhuǎn)移瘤、浸潤性乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌等多種實(shí)體腫瘤中呈高表達(dá)，TIGAR 高表達(dá)的惡性腫瘤侵襲性強(qiáng)，患者預(yù)后較差[4，33，34]。Wei M 等[35]研究采用免疫組化技術(shù)檢測182 例鼻咽癌組織中TIGAR 和自噬蛋白LC-3B（LC-3Ⅱ）的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)TIGAR 與LC-3B 表達(dá)呈顯著相關(guān)，生存分析顯示，與TIGAR 陽性或LC3B陰性表達(dá)相比，TIGAR 陰性或LC-3B 陽性表達(dá)與整體生存率、局部區(qū)域無進(jìn)展生存率、遠(yuǎn)處無進(jìn)展生存率、無進(jìn)展生存率均有顯著提高。同樣的，在肺癌中，免疫組化和生存分析發(fā)現(xiàn)TIGAR 和Met 蛋白表達(dá)與肺癌分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，TIGAR 與Met 聯(lián)合高表達(dá)的NSCLC 患者生存率明顯較差[27]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中TIGAR 上調(diào)與生存率低呈正相關(guān)[26]。TIGAR 在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，TIGAR 高表達(dá)患者預(yù)后明顯差于低表達(dá)患者[36]。在腎透明細(xì)胞癌中，TIGAR 表達(dá)與SUVmax顯著正相關(guān)，TIGAR 高表達(dá)和高SUVmax值的患者生存期較短，TIGAR 表達(dá)與18F-FDG PET/CT 聯(lián)合應(yīng)用為評價(jià)腎透明細(xì)胞癌患者的腫瘤糖代謝狀況及預(yù)后提供重要參考[33]。此外，在食管鱗癌術(shù)后患者中，TIGAR過表達(dá)與病理分期晚、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后差密切相關(guān)[4]。與以上結(jié)論不同，Lin L 等[37]研究報(bào)道血漿中TIGAR 濃度越高，結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越低。

TIGAR 的高表達(dá)在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中也具有普遍性[38]。TIGAR 可通過抑制糖酵解抗氧化等機(jī)制參與調(diào)節(jié)急、慢性髓細(xì)胞性白血病，淋巴系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[19]。TIGAR 高表達(dá)的急、慢性淋巴細(xì)胞白血病侵襲性強(qiáng)，患者預(yù)后較差，同時(shí)，TIGAR 也是細(xì)胞遺傳學(xué)正常的急性髓細(xì)胞性白血病預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素[9，39]。

總之，臨床和基礎(chǔ)研究均表明TIGAR 可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，TIGAR 高表達(dá)與多種實(shí)體腫瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后不良相關(guān)，其機(jī)制與TIGAR 限制ROS 減少腫瘤細(xì)胞氧化損傷、MAPK-ERK、AKT、Met 和NF-κB 等信號通路有關(guān)。

3 TIGAR 與腫瘤治療

3.1 TIGAR 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的化療耐藥 許多常用的化療藥物以及放射治療都是通過產(chǎn)生大量的ROS殺傷腫瘤細(xì)胞的。研究表明抑制TIGAR 主要通過調(diào)控細(xì)胞代謝過程產(chǎn)生的ROS 及其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、自噬等多種通路機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，并影響藥物治療的敏感性。TIGAR 通過增加磷酸戊糖途徑和Cdk5-ATM 信號通路調(diào)節(jié)DNA 損傷修復(fù)從而增加HepG2 細(xì)胞對表柔比星的耐藥[32]。miR-101 靶向抑制前列腺癌細(xì)胞中TIGAR 的表達(dá)，通過降低NADPH 水平，抑制腫瘤細(xì)胞生存，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的DNA 損傷[40]。Chu J 等[4]的臨床及基礎(chǔ)研究表明TIGAR 不僅可以通過抑制糖酵解的抗氧化作用影響食管癌鱗細(xì)胞對順鉑和5-FU 治療的敏感性，TIGAR 還可通過AMPK 激活谷氨酰胺通路促進(jìn)化療抵抗。該研究發(fā)現(xiàn)TIGAR 是食管鱗癌患者進(jìn)展和化療耐藥的主要因素，谷氨酰胺酶抑制劑（CB-839）聯(lián)合化療處理TIGAR 過表達(dá)的食管癌細(xì)胞系異種移植瘤和患者源性腫瘤異種移植瘤的療效明顯優(yōu)于單純化療。有研究報(bào)道TIGAR 基因敲除抑制了人白血病細(xì)胞的增殖，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明TIGAR 基因敲除增加了白血病細(xì)胞對糖酵解抑制劑2-DG 的敏感性[9]。另外，TIGAR 通過抗氧化作用促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，TIGAR 敲除可增加U-87MG 細(xì)胞對替莫唑胺的敏感性[26]。

自噬與腫瘤關(guān)系密切，有研究認(rèn)為上調(diào)自噬水平（至少不是抑制自噬）可以起到抗腫瘤治療增敏的作用[41]。抑制TIGAR 表達(dá)可通過增加ROS 水平誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自噬，然而，自噬在TIGAR 降表達(dá)誘導(dǎo)的抗腫瘤及藥物增敏中的作用尚未明確。國內(nèi)學(xué)者的研究表明，中藥提取物藻毒素內(nèi)酯（Physapubenolide）可通過抑制TIGAR 導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞死亡，從而增加藥物的抗腫瘤療效，其機(jī)制與抑制TIGAR 增加ROS 水平從而上調(diào)自噬引起腫瘤細(xì)胞死亡有關(guān)[42]。另外，研究表明下調(diào)TIGAR 通過增加細(xì)胞內(nèi)ROS水平來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬上調(diào)以提高七葉皂苷（Aescin）和薯蕷皂苷（Dioscin）等中藥的抗腫瘤作用[43，44]。Chen S 等[45]通過miRNA-144 轉(zhuǎn)染肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549 和H460 發(fā)現(xiàn)miRNA-144 可抑制TIGAR的表達(dá)，從而上調(diào)自噬抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

與以上研究結(jié)論不同，Xie JM 等[46]關(guān)于TIGAR調(diào)節(jié)凋亡與自噬對肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549 和肝癌細(xì)胞系HepG2 化療敏感性影響的研究發(fā)現(xiàn)，抑制TIGAR 可通過增加ROS 水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬，加入還原劑NADPH 和乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine）后可降低ROS 水平抑制細(xì)胞凋亡和自噬活性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明抑制TIGAR 表達(dá)后增加了表柔比星的治療敏感性，分析原因是抑制TIGAR 增加了ROS 誘導(dǎo)的凋亡從而起到化療增敏。TIGAR 沉默導(dǎo)致表柔比星誘導(dǎo)的mTOR 通路失活，提示TIGAR 可抑制自噬。但基因或藥物抑制自噬后反而增加了表柔比星誘導(dǎo)的TIGAR 敲低細(xì)胞的凋亡，該研究結(jié)果表明上調(diào)自噬降低了表柔比星化療敏感性。與Xie JM 等[46]的研究結(jié)果類似，Kumar B 等[47]的研究表明通過抑制TIGAR 上調(diào)自噬沒有起到藥物增敏作用。

3.2 抑制TIGAR 增加放療敏感性 放療可誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞TIGAR 水平升高，抑制TIGAR 可增加腦膠質(zhì)瘤的放療敏感性。NADPH 依賴的氧還蛋白還原酶1（TrxR1）和還原的硫氧還蛋白-1（Trx1）在細(xì)胞氧化還原和腫瘤放射抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用，TIGAR 敲低可以通過抑制放療誘導(dǎo)的Trx1 核轉(zhuǎn)運(yùn)，提高TrxR1 過表達(dá)膠質(zhì)瘤的放療敏感性[48]。ATMNF-κB 軸驅(qū)動的TIGAR 在TNFα 存在下可調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對放射治療的敏感性[49]。更進(jìn)一步的，Maurer G 等[16]通過shRNA 建立TIGAR 穩(wěn)定降表達(dá)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系，并給與缺氧、放療和替莫唑胺處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIGAR 降表達(dá)增強(qiáng)了缺氧條件下ROS水平和細(xì)胞死亡，以及替莫唑胺和放療敏感性，其作用機(jī)制與TIGAR 調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和腫瘤微環(huán)境的改變有關(guān)。

3.3 TIGAR 影響靶向治療和內(nèi)分泌治療的敏感性目前TIGAR 與靶向治療相關(guān)的研究報(bào)道較少。研究發(fā)現(xiàn)[50]，在鼻咽癌中核苷類似物抗腫瘤藥Ecyd 通過降低TIGAR-NADPH 通路，增加c-Met 的酪氨酸抑制劑的抗腫瘤效果。Fang P 等[51]通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)篩選出TIGAR 作為調(diào)控PARP 抑制劑奧拉帕尼（Olaparib）的敏感性的靶點(diǎn)。TIGAR 基因敲除通過下調(diào)BRCA1 和Fanconi 貧血通路增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞對奧拉帕尼的敏感性，并通過影響代謝途徑和增強(qiáng)奧拉帕尼的細(xì)胞毒性作用促進(jìn)細(xì)胞的衰老。另外，F(xiàn)iorillo M 等[52]研究表明ER-α 突變Y537S通過選擇性激活TIGAR 過表達(dá)調(diào)控線粒體代謝、糖酵解及Rho-GDI/PTEN 信號，導(dǎo)致乳腺癌他莫昔芬內(nèi)分泌治療的耐藥。以上研究為TIGAR 在腫瘤靶向治療和內(nèi)分泌治療中的研究提供了新思路。

總之，TIGAR 作為抗腫瘤和治療增敏的可能靶點(diǎn)主要有以下依據(jù)：①TIGAR 通過抗氧化作用和增加核苷酸合成促進(jìn)腫瘤生長；②抑制TIGAR 可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；③抑制TIGAR 通過調(diào)節(jié)自噬、DAN損傷修復(fù)等機(jī)制通路增加化療、放療、靶向治療和內(nèi)分泌治療的敏感性。

4 總結(jié)

越來越多的證據(jù)表明TIGAR 是腫瘤發(fā)生發(fā)展及化療、放療、靶向治療和內(nèi)分泌治療敏感性的重要調(diào)節(jié)因子，因此，TIGAR 有望成為抗腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。未來除了TIGAR 在抑制糖酵解、抗氧化和提供核酸合成的中間產(chǎn)物方面的作用外，TIGAR 在細(xì)胞器中的分布、運(yùn)輸功能和機(jī)制、TIGAR 表達(dá)的調(diào)控機(jī)制、與TIGAR 相互作用的蛋白、正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)錄后修飾等作用及機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。TIGAR 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和治療抗拒中的復(fù)雜作用及其機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明，以便為TIGAR 的藥物開發(fā)提供研究基礎(chǔ)。