轉(zhuǎn)流性結(jié)腸炎的診斷及治療進(jìn)展

吳迪，王彬

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院普通外科，西安 710038；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六四醫(yī)院第一門診部，長(zhǎng)春 130061)

1972年，Morson和Dawson[1]首次將轉(zhuǎn)流性結(jié)腸炎(diversion colitis，DC)描述為失功能結(jié)腸的非特異性炎癥。1981年，Glotzer等[2]將這種炎癥稱為“轉(zhuǎn)流性結(jié)腸炎”。此后該病被相繼報(bào)道，朱倩倩等[3]和Szczepkowski等[4]的研究描述了DC特征性的臨床、內(nèi)鏡和病理表現(xiàn)。然而，幾乎所有的病例在回腸、結(jié)腸造口術(shù)后3～36個(gè)月均會(huì)出現(xiàn)DC，其中癥狀性病例占30%左右[5]。目前，DC的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚[4]，可能如下：失功能的結(jié)腸中厭氧菌濃度降低[6]；患者體內(nèi)硝酸鹽還原菌增多[6-7]，其代謝產(chǎn)生的一氧化氮達(dá)到毒性水平[8]，從而導(dǎo)致DC；也有學(xué)者認(rèn)為缺血是DC的病因[9]，其原因?yàn)榧S流中斷后，腸腔細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)減少，如丁酸。丁酸是結(jié)腸細(xì)胞的主要氧化底物[10]，SCFAs局部治療后，部分DC患者臨床癥狀得到改善[11]。缺血是DC病因的假設(shè)的依據(jù)是SCFAs可以松弛血管平滑肌，丁酸鹽的缺乏可能導(dǎo)致骨盆動(dòng)脈張力增加，從而導(dǎo)致結(jié)腸黏膜和腸壁的相對(duì)缺血[12]。目前，關(guān)于DC的發(fā)病機(jī)制尚無定論。雖然與該病相關(guān)的癥狀范圍很廣，包括腹部不適、腹瀉、肛門直腸疼痛、里急后重等[13]，但尚未有確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估其嚴(yán)重程度。治療DC的非手術(shù)方法包括使用SCFAs、局部使用5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)、局部使用糖皮質(zhì)激素、纖維溶液灌洗、白細(xì)胞去除療法、自體糞便微生物群移植等。但相關(guān)研究的治療效果不一致，唯一公認(rèn)的治療方法為通過腸道連續(xù)性的恢復(fù)重建，達(dá)到腸道再通，進(jìn)而根治DC[14]?，F(xiàn)就DC的診斷和治療進(jìn)展予以綜述。

1 診 斷

1.1病史及癥狀 DC是患者有腸道造口手術(shù)史，造口致糞便流轉(zhuǎn)移之后，失功能腸段開始出現(xiàn)的一種非特異性炎癥，大多數(shù)DC患者無臨床癥狀[15]，但約1/3的患者可能出現(xiàn)DC的相關(guān)癥狀[14,16]?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為腹部不適、肛門漿液、黏液排出等，部分患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的直腸出血，出現(xiàn)直腸擴(kuò)張引起雙側(cè)輸尿管梗阻，有的患者甚至因DC引起嚴(yán)重膿毒癥，需要行結(jié)腸切除術(shù)。這些癥狀在手術(shù)后1個(gè)月至3年內(nèi)出現(xiàn)。此外，在存在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的情況下，癥狀性DC患者人數(shù)增加，數(shù)量分別上升至33%和87%[17]。

1.2內(nèi)鏡表現(xiàn) 內(nèi)鏡一種是由體外經(jīng)過人體腔道送入體內(nèi)，對(duì)體內(nèi)疾病進(jìn)行檢查及治療的光學(xué)儀器，內(nèi)鏡的應(yīng)用大大提高了疾病診斷的準(zhǔn)確率。目前，內(nèi)鏡檢查在胃腸道疾病中應(yīng)用廣泛，如胃、腸道腫瘤及炎癥的診斷和治療。DC患者經(jīng)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)，病變可能累及整個(gè)功能喪失的結(jié)腸或孤立的結(jié)腸段，約90%的DC患者失功能腸段出現(xiàn)紅斑、彌漫性顆粒和血管模糊，80%的DC患者發(fā)生黏膜脆性改變，60%的DC患者出現(xiàn)腸道黏膜水腫；此外，DC還與失功能腸段潰瘍和出血有不同程度的關(guān)系，部分患者甚至發(fā)生失功能腸段的黏膜撕裂[4,18]。Hundorfean等[19]報(bào)道了如何通過內(nèi)鏡檢查對(duì)DC進(jìn)行診斷?？梢姡瑑?nèi)鏡檢查是一種重要的DC診斷手段。

1.3病理表現(xiàn) DC的病理學(xué)表現(xiàn)通常隨病情嚴(yán)重程度的不同而不同。其組織學(xué)特征與炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)相似[20-21],最顯著的特征為淋巴濾泡增生[22]。此外，細(xì)胞萎縮，隱窩分支，黏蛋白耗竭，隱窩變形，細(xì)胞化生，黏膜肌層增厚，彌漫性活動(dòng)性黏膜炎癥伴隱窩膿腫、潰瘍、上皮細(xì)胞變性以及慢性炎癥(通常局限于黏膜)等特征也有不同程度的出現(xiàn)[3]?？梢?，DC的病理表現(xiàn)均為非特異性，截至目前，尚未發(fā)現(xiàn)DC的特異性病理表現(xiàn)。因DC的炎癥表現(xiàn)缺乏特異性，所以DC應(yīng)基于患者病史癥狀、內(nèi)鏡檢查、組織病理等結(jié)果且排除其他診斷后再進(jìn)行綜合診斷。

2 治 療

由于患者數(shù)量少，病因不明，目前針對(duì)DC尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但不少國(guó)內(nèi)外學(xué)者正針對(duì)DC的標(biāo)準(zhǔn)化治療進(jìn)行嘗試。Ma等[23]提出相關(guān)治療策略，他們將145例DC患者分為三組：第1組(無DC的臨床、組織學(xué)或內(nèi)鏡證據(jù))、第2組(輕度或中度DC)和第3組(重度DC)。結(jié)果顯示，第1組可無須治療；第2組行內(nèi)科保守治療優(yōu)于立即恢復(fù)腸道連續(xù)性的外科治療；第3組需進(jìn)行外科手術(shù)使結(jié)腸連續(xù)性恢復(fù)?？梢?，如果外科手術(shù)不可行，應(yīng)嘗試內(nèi)科治療方案治療DC。

2.1外科治療 DC的外科治療是通過恢復(fù)腸道的連續(xù)性來實(shí)現(xiàn)，即造口還納。這不僅能恢復(fù)管腔的糞流，從根本上治療DC，還能使患者腸道再通，提高患者生活質(zhì)量。造口還納手術(shù)術(shù)者應(yīng)遵循《造口手術(shù)臨床實(shí)踐指南(2015版)》[24]的治療原則，選擇正確的造口方式，并適時(shí)還納。研究表明，造口還納術(shù)在終止DC癥狀方面有效[14]。存在IBD病史的患者，選擇是否行造口還納手術(shù)是艱難的，因?yàn)閮烧呔鶠槟c道的非特異性炎癥，導(dǎo)致臨床診斷困難。轉(zhuǎn)流段結(jié)腸的炎癥可能是IBD，也可能是DC，且這兩種疾病的治療方式完全不同[25-28]，所以在造口還納前應(yīng)明確診斷，以免對(duì)患者的健康造成不必要的損害。

2.2內(nèi)科治療 除外科治療外，DC也可進(jìn)行內(nèi)科治療。內(nèi)科治療DC通常用于在手術(shù)前暫時(shí)控制患者癥狀，也可用于因嚴(yán)重的合并癥、肛門括約肌功能不良等原因而不能接受造口還納手術(shù)的患者，此外還用于某些因永久性造口導(dǎo)致嚴(yán)重癥狀性DC發(fā)生的患者。

2.2.1SCFAs SCFAs(主要為丁酸)是上皮細(xì)胞主要的供能物質(zhì)。它們?cè)谑Чδ苣c段中的缺失可能導(dǎo)致黏膜萎縮及黏膜炎癥。結(jié)腸腔內(nèi)產(chǎn)生的SCFAs是細(xì)菌分解碳水化合物的副產(chǎn)物，其為結(jié)腸黏膜細(xì)胞提供主要的能量來源[29]。在人類中性粒細(xì)胞中，SCFAs減少了活性氧類的產(chǎn)生，而活性氧類是氧化組織損傷的媒介[30]。以丁酸為代表的SCFAs主要從以下兩方面發(fā)揮抗氧化作用，即丁酸鈉上調(diào)過氧化氫的生成，但下調(diào)髓過氧化物酶介導(dǎo)的氧化劑生成，后者在殺滅腸道微生物和誘導(dǎo)組織損傷方面更強(qiáng)。在潰瘍性結(jié)腸炎的治療中，丁酸鈉通過抑制髓過氧化物酶活性，從而減弱潰瘍性結(jié)腸炎中中性粒細(xì)胞的破壞性活動(dòng)，達(dá)到減輕組織損傷的目的。但SCFAs或丁酸鹽治療DC的療效尚未統(tǒng)一。Harig等[31]通過使用SCFAs治療DC患者發(fā)現(xiàn)，其成功改善了DC患者的癥狀及腸道內(nèi)鏡下的炎癥情況。然而，Haque和West[32]使用SCFAs治療DC患者，未發(fā)現(xiàn)其失功能腸段的炎癥得到改善。近年來，也陸續(xù)出現(xiàn)SCFAs有效性的相關(guān)報(bào)道。Luceri等[33]提出，丁酸鹽灌腸可能會(huì)預(yù)防轉(zhuǎn)流段結(jié)直腸的萎縮，進(jìn)而有利于組織恢復(fù)?？梢?，SCFAs灌腸在一定程度上對(duì)某些不能接受造口還納手術(shù)的患者有效，可以減輕DC的嚴(yán)重程度、成為DC非手術(shù)治療的重要選擇。

2.2.25-ASA 5-ASA是一種治療慢性結(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶的主要原料，其本身也具有相似的治療作用。5-ASA在包腸衣后大部分藥物可抵達(dá)結(jié)腸，作用于炎癥黏膜，抑制引起炎癥的前列腺素和白三烯的形成，對(duì)腸壁有顯著的抗炎作用[34]。1991年，Triantafillidis等[35]首次報(bào)道了5-ASA灌腸在DC中的作用。Caltabiano等[36]也報(bào)道，5-ASA灌腸可減少結(jié)腸黏膜中的氧化DNA損傷，從而減少DC大鼠模型的腸道黏膜損傷。故認(rèn)為，5-ASA通過對(duì)氧化性DNA的保護(hù)及發(fā)揮抗炎作用達(dá)到修復(fù)損傷黏膜的目的，可以起到對(duì)炎癥腸段的修復(fù)作用，有利于DC患者的康復(fù)。

2.2.3皮質(zhì)類固醇 內(nèi)源性皮質(zhì)類固醇由腎上腺合成和分泌，其藥理特性主要表現(xiàn)為抗炎、抗應(yīng)激和免疫抑制。皮質(zhì)類固醇在胃腸道很容易被吸收，不同劑型的皮質(zhì)類固醇可以治療包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病在內(nèi)的各種胃腸道應(yīng)激性疾病，其治療方式和劑型為直腸灌洗和栓劑[37]。Glotzer等[2]使用皮質(zhì)類固醇灌腸治療DC，該文獻(xiàn)報(bào)道了5例造口術(shù)后2～8年(平均5年)未恢復(fù)腸道連續(xù)性的患者，其中兩例患者出現(xiàn)腹部痙攣和直腸膿性分泌物，且1例癥狀性DC患者對(duì)皮質(zhì)類固醇灌腸反應(yīng)良好。此外，也有學(xué)者報(bào)道了皮質(zhì)類固醇灌腸的療效[38-40]?？梢?，皮質(zhì)類固醇是治療癥狀性DC的一線藥物，但療效各不相同，在臨床應(yīng)根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)酌情給藥。

2.2.4纖維溶液灌洗 纖維素是葡萄糖組成的大分子多糖，植物細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分。人體消化道內(nèi)雖然不存在纖維素酶，但是其可由結(jié)腸厭氧菌迅速代謝，形成SCFAs、甲烷、二氧化碳和氫氣[41]。纖維素代謝形成的SCFAs(丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽)是結(jié)腸細(xì)胞的最佳供能物質(zhì)，能直接營(yíng)養(yǎng)結(jié)腸黏膜[29]。大腸腔內(nèi)SCFAs的缺乏導(dǎo)致黏膜發(fā)育不全和黏膜損傷，因此可能導(dǎo)致吸收障礙和腹瀉[42]。相關(guān)報(bào)道指出，使用纖維溶液對(duì)曠置結(jié)腸段進(jìn)行灌洗可以治療DC[43-44]。有學(xué)者對(duì)纖維溶液灌洗曠置腸段的效果進(jìn)行了探究。在11例環(huán)狀結(jié)腸造口患者中，用含5%的纖維溶液灌洗曠置的結(jié)腸段7 d(10 g/d)，結(jié)果顯示纖維灌洗可改善失功能結(jié)腸內(nèi)炎癥反應(yīng)[43]。因此，這種治療可能在結(jié)腸造口的術(shù)前管理中發(fā)揮重要作用，可能會(huì)降低腸道連續(xù)性恢復(fù)后腹瀉的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。

2.2.5白細(xì)胞去除療法 白細(xì)胞去除療法是一種全身免疫治療，在IBD的治療中應(yīng)用廣泛。IBD是一種慢性胃腸道炎癥性疾病。炎癥在IBD中是一種過度的免疫反應(yīng)。研究認(rèn)為，細(xì)胞因子調(diào)節(jié)紊亂導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子在IBD免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[45]。在IBD治療中，維持臨床緩解期是目標(biāo)，旨在提高患者的生活質(zhì)量和安全，最大限度地預(yù)防或減少并發(fā)癥(出血、穿孔、瘺等)的發(fā)生。用于此目的的傳統(tǒng)藥物包括美沙拉秦、皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤等。然而，它們的長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致包括糖尿病、感染、骨質(zhì)疏松在內(nèi)的多種并發(fā)癥[46]。白細(xì)胞去除療法是一種非藥物治療，幾乎沒有副作用。其作用機(jī)制是從外周血中清除參與誘導(dǎo)和維持腸道炎癥的細(xì)胞因子和特異性炎癥細(xì)胞，從而達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)、維持IBD緩解期的目的[47]。因同為腸道慢性炎癥性疾病，有學(xué)者將白細(xì)胞去除療法應(yīng)用于DC的治療。Watanabe等[48]報(bào)道了1例白細(xì)胞去除療法在慢性難治性DC患者中的應(yīng)用，該患者治療的成功說明免疫功能的改變可能在DC的發(fā)生中起重要作用。通過白細(xì)胞去除療法實(shí)現(xiàn)DC患者腸道免疫系統(tǒng)的改善似乎是治療難治性DC的一個(gè)合理方法，其在該病例中的有效性表明，DC患者的腸道免疫系統(tǒng)改變可能是另一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制。

2.2.6自體糞便微生物群移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT) FMT是將健康供者的糞便轉(zhuǎn)移到患者的結(jié)腸中，目的是恢復(fù)正常的微生物群，從而治愈疾病，如克羅恩病和反復(fù)的艱難梭菌感染[49]。目前，尚未有足夠的證據(jù)推薦FMT治療其他胃腸道疾病，但將其應(yīng)用于治療其他胃腸道疾病的研究正在迅速興起。Gundling等[50]提出，DC標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，自體FMT可能是一種有效和安全的選擇，因?yàn)榧S便流的中斷對(duì)DC的發(fā)展至關(guān)重要，所以FMT似乎是一種有希望的治療方法。但仍需要進(jìn)一步系統(tǒng)地研究探討FMT對(duì)DC的治療作用，確定FMT的最佳間隔時(shí)間和理想糞液量。此外，個(gè)體的意愿以及DC癥狀的嚴(yán)重程度可能在FMT的選擇上起重要作用。

內(nèi)科治療的目的是減輕或消除癥狀。在一項(xiàng)前瞻性研究中，Son等[18]指出，DC的嚴(yán)重程度與回腸造口還納術(shù)后的腹瀉有關(guān)，并可能對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。對(duì)于有癥狀的永久性造口患者和因技術(shù)困難、肛門括約肌功能差或持續(xù)性肛周敗血癥而無法進(jìn)行造口關(guān)閉的患者，需要藥物治療。目前，SCFAs、5-ASA灌腸、皮質(zhì)類固醇灌腸和纖維灌洗已被嘗試用于治療DC。白細(xì)胞去除療法、自體FMT治療在病例報(bào)道中也具有一定效果，上述內(nèi)科治療方式可為臨床醫(yī)師在外科手術(shù)無法進(jìn)行的情況下治療DC提供重要選擇。

3 小 結(jié)

DC是腸內(nèi)容物轉(zhuǎn)流后并發(fā)的一種非特異性炎癥，雖然絕大多數(shù)DC患者沒有癥狀，但是幾乎所有的轉(zhuǎn)流患者均會(huì)發(fā)生DC。該疾病通常隨著結(jié)腸造口關(guān)閉而逐漸好轉(zhuǎn)，造口關(guān)閉后腸道連續(xù)性的恢復(fù)也是治療該疾病的最佳方式。然而，那些有癥狀的轉(zhuǎn)流性患者應(yīng)在造口關(guān)閉前接受完整的結(jié)腸評(píng)估，評(píng)估該疾病的嚴(yán)重程度，評(píng)判該患者是否需要接受造口還納前的內(nèi)科治療。如果需要，這些患者的相關(guān)治療應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確。永久性造口的患者應(yīng)定期接受藥物治療，目的是防止該病的發(fā)生，以及減輕DC發(fā)生后的嚴(yán)重程度，提高患者生活質(zhì)量。同時(shí)，因DC多發(fā)生在院外，且癥狀、體征容易被原發(fā)病掩蓋，故常被患者及臨床醫(yī)師忽視，且DC的預(yù)防目前也未受到臨床醫(yī)師的重視，某種程度上降低了患者的生活質(zhì)量。在未來的臨床工作中，通過不同造口方式選擇來降低DC發(fā)病率及預(yù)防性用藥可能為DC的預(yù)防提供新思路。