藥用橡膠中常用硫化體系及應(yīng)用研究

辜倩，朱碧君

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004；2.江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價重點實驗室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心，江西 南昌 330029

隨著近年來醫(yī)藥體系的完善發(fā)展，藥品質(zhì)量和包裝材料方面的要求愈加嚴(yán)格。尤其是直接與藥物接觸的包裝材料，是否會發(fā)生吸附滲出的現(xiàn)象，是否會產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)和毒副作用等等，都需要試驗驗證。橡膠作為藥品包裝材料的重要組成部分，自身的品質(zhì)和性能會直接影響藥品穩(wěn)定性和安全性，進(jìn)而影響人體健康，因此需要嚴(yán)格把控。

橡膠的配方體系包括生膠體系、硫化體系、填充補(bǔ)強(qiáng)體系、增塑體系和防老體系這五個方面。這意味著要得到性狀穩(wěn)定的藥用橡膠，除了要考慮所用生膠品種外，還需要注意其他配合劑的影響。目前主要選擇鹵化丁基橡膠作為原料［1］；配合劑有硫化劑、促進(jìn)劑、活性劑、防焦劑、填充劑、抗氧劑等。鑒于橡膠組成的復(fù)雜性，各國沒有一致的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，故本文從常用硫化體系入手，分析不同硫化產(chǎn)品在使用中可能出現(xiàn)的安全隱患，探討可提取物的檢測方法［2］。

1 常用硫化體系

天然橡膠的出現(xiàn)可以追溯到15 世紀(jì)，但由于性能不好較少被使用。直到后來發(fā)現(xiàn)了“硫化”：硫黃加入生膠里，共熱后橡膠分子會由線性結(jié)構(gòu)變成相互交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。天然橡膠與合成橡膠幾乎都需要進(jìn)行硫化，硫化是藥用橡膠制備過程中最重要的步驟，能直接改變原有性能，使應(yīng)用范圍變廣。隨著越來越多的硫化劑和促進(jìn)劑的問世，硫化體系的種類不再單一［3］。已知，橡膠常用硫化體系一般由硫化劑、促進(jìn)劑、活化劑和防焦劑等配合劑組成［4］，按照所用硫化劑種類的不同大致可分為硫黃、過氧化物、金屬氧化物、樹脂類、胺類和醌肟類硫化體系，其中藥用橡膠最常用的當(dāng)屬硫黃硫化體系和過氧化物硫化體系。

1.1 硫化體系分類

1.1.1 硫黃硫化體系典型的硫黃硫化體系由硫黃-促進(jìn)劑-活性劑三個部分組成，體系具有硫化時間短、硫化效率高、硫黃用量少的優(yōu)點［3］。硫黃硫化體系主要用在二烯烴類橡膠中，產(chǎn)物是含單硫鍵或多硫鍵的硫化膠。我們根據(jù)硫黃和促進(jìn)劑用量比例的不同，將體系進(jìn)一步分為：普通硫化體系（CV），半有效硫化體系（SEV）、有效硫化體系（EV）和平衡硫化體系（EC）。體系一般使用硫黃硫化劑（硒、碲兩種元素不單獨使用），氧化鋅和硬脂酸做活性劑。

1.1.2 過氧化物硫化體系過氧化物硫化體系的發(fā)展也十分迅速，應(yīng)用廣泛，硫化劑的用量一般為1.5～3份?？捎糜诔』鹉z和鹵化丁基橡膠兩種橡膠外幾乎所有二烯烴類橡膠和非二烯烴類橡膠硫化，原理：體系中有機(jī)過氧化物加熱均裂產(chǎn)生的自由基，可以加成或奪取鏈上α-H 生成C-C 交聯(lián)鍵，鍵能比硫黃體系的大［5］，故硫化膠耐熱性能優(yōu)異，不易“噴霜”，不會像硫黃體系一樣存在返原現(xiàn)象。缺點是拉伸變形能力差，不能用于熱空氣硫化。但是，這樣的氧化原理同樣也意味著配合劑中存在著干擾自由基反應(yīng)的因素時，交聯(lián)效率會降低。例如：氫原子易被奪取的化合物，會延長反應(yīng)時間；酸性物質(zhì)能催化過氧化物的分解，無法產(chǎn)生自由基。

1.1.3 金屬氧化物硫化體系氯丁橡膠和鹵化丁基橡膠常用金屬氧化物硫化，其中常用的金屬氧化物有氧化鋅、氧化鎂、氧化鈣等［6］。在實際生產(chǎn)中，通常是氧化鋅和氧化鎂按5∶4 并用。還有氧化鋅硫化體系。以陽離子反應(yīng)為機(jī)理，可單獨硫化溴化丁基橡膠，無毒無味，耐熱耐老化性能佳，不易返原。但膠料發(fā)粘，加入硬脂酸可解決。氧化鋅-促進(jìn)劑硫化體系。常用促進(jìn)劑有噻唑類、秋蘭姆類、二硫代氨基甲酸鹽類和次磺酰胺類，能夠改善硫化膠的物理機(jī)械性能。

1.1.4 樹脂類硫化體系酚醛樹脂是體系中使用較為廣泛的硫化劑，可以在一定程度上提高硫化膠的耐熱、耐屈撓的性能，主要用于丁基橡膠和鹵化丁基橡膠硫化。過程中羥基及醛基分別與兩個二烯類結(jié)構(gòu)發(fā)生加成反應(yīng)，形成熱穩(wěn)定性較高的C-C 鍵和醚鍵，不會出現(xiàn)返原現(xiàn)象［7-8］。硫化速度慢，需在高溫下進(jìn)行。體系中加入硫黃、促DDMTMTDCZ及胺類防老劑都會降低其硫化效率，所以最好使用酚類防老劑。樹脂類橡膠塞在使用中可能因為交聯(lián)鍵穩(wěn)定性高，剛性強(qiáng)，導(dǎo)致抗針刺能力下降，容易落屑［8］。

1.1.5 其他除上述四種常見的硫化體系外，還有一些較少使用或新型的硫化體系，如氟橡膠專屬的胺類硫化體系：由胺類硫化劑和酸吸收劑組成，耐熱性能優(yōu)異；酸吸收劑可以是氧化鎂、氧化鈣或者氧化鋅，不同酸吸收劑制得的產(chǎn)品性能會有差異。

1.2 硫化體系組成

1.2.1 硫化劑能使橡膠分子鏈發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)的物質(zhì)稱為硫化劑。（1）硫黃。硫黃分子由8 個S 構(gòu)成，反應(yīng)產(chǎn)生的自由基能與橡膠發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，加快硫化速度。硫黃價廉易得，至今仍是使用最多且最主要的硫化劑，許多醫(yī)藥類膠塞中都可以檢測到硫黃的存在［9］。使用中最需要注意的就是不能添加過多，否則會出現(xiàn)“噴霜”現(xiàn)象，影響外觀和性能。為了避免該現(xiàn)象的出現(xiàn)，可以換成不溶性硫黃，同時還可以減少焦燒和遷移［10］。（2）過氧化物類。過氧化物類也是一類重要的硫化劑，用于不飽和鍵含量較低和飽和體系的硫化。過氧化物生成的自由基，會通過加成反應(yīng)生成C-C 交聯(lián)鍵。常用的過氧化物硫化劑有烷基過氧化物、二?；^氧化物和過氧酯三類，如過氧化二苯甲酰（BPO）、二叔丁基過氧化物（DTBP）、過氧化二異丙苯（DCP）［11］等。研究發(fā)現(xiàn)［12］使用有機(jī)過氧化物硫化，能在無促進(jìn)劑的條件下得到性能良好的橡膠，可替代傳統(tǒng)硫黃硫化體系用于醫(yī)藥制品。需注意的一點就是藥用橡膠要求無臭無味，而過氧化物體系唯一的缺點就是臭味問題，所以需要選擇臭味揮發(fā)速度快或不產(chǎn)生刺激性氣味的過氧化物。（3）樹脂類。樹脂類硫化劑主要指酚醛樹脂，成本較高，主要用于丁基橡膠的硫化。實驗表明［11］膠料中加入適量的酚醛樹脂，不僅硫化膠耐熱性能優(yōu)越，還能保持硬度和剛度。缺點是硫化速度緩慢，需要在高溫下（160 ℃～190 ℃）進(jìn)行。

1.2.2 促進(jìn)劑能加快交聯(lián)速度，減少硫化耗時和用量的物質(zhì)稱為促進(jìn)劑［8］。早期多使用無機(jī)促進(jìn)劑，比如一些堿金屬氧化物，不僅過程耗時長，產(chǎn)物性能還差。自1906 年苯胺問世，各種有機(jī)促進(jìn)劑接踵而至。其中以次磺酰胺類、噻唑類、秋蘭姆類（按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類）應(yīng)用廣泛。（1）噻唑類。噻唑類促進(jìn)劑應(yīng)用范圍廣，硫化膠有較好的耐老化性能。包括2-硫醇基苯并噻唑（MBT）、二硫化二苯并噻唑（MBTS）、2-硫醇基苯并噻唑鋅鹽（MZ）等。但是人們在生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)其硫化速度緩慢，單用效果十分有限，因此一般與其他促進(jìn)劑并用以增加活性。（2）秋蘭姆類。超速促進(jìn)劑，包括一硫化、二硫化和多硫化秋蘭姆，活性介于二硫代氨基甲酸鹽類和噻唑類促進(jìn)劑之間。不單獨使用，而是和噻唑類、次磺酰胺類合用。常用品種有二硫化四甲基秋蘭姆（TMTD）、四硫化四甲基秋蘭姆（TMTT）、一硫化四甲基秋蘭姆（TMTM）等。此類促進(jìn)劑會生成致癌物質(zhì)N-亞硝胺類，對身體造成傷害，需注意使用［1,8］。（3）次磺酰胺類。含有防焦基團(tuán)，可以適當(dāng)延長焦燒時間；硫化曲線平坦，得到的硫化膠性能優(yōu)異。主要有N-環(huán)己基-2-苯并噻唑次磺酰胺（CZ）、N-氧聯(lián)二亞乙基-2-苯并噻唑次磺酰胺（NOBS）、N,N-二異丙基-2-苯并噻唑次磺酰胺（DIBS）、N,N-二環(huán)己基-2-苯并噻唑次磺酰胺（DZ）等。

1.2.3 活性劑和防焦劑作為硫化體系中不可缺少的助劑，活性劑能增加促進(jìn)劑活性、提高硫化效率，由金屬氧化物與脂肪酸組成［13］，最常用是氧化鋅和硬脂酸；其次還有胺類和皂類等。防焦劑是抑制膠料早期硫化的物質(zhì)，能延長焦燒時間，避免橡膠失去流動性和再加工能力。一般有亞硝基化合物類、有機(jī)酸類和促進(jìn)劑次磺酰胺類。王允梟［14］將四種防焦劑分別加入配方中，考察橡膠性能。結(jié)果表明，這四類防焦劑都能解決焦燒問題，提高橡膠的加工安全性。

2 硫化體系可溶出物研究

根據(jù)橡膠的使用目的選擇不同的硫化體系進(jìn)行生產(chǎn)。硫化體系不同，存在的安全隱患也不同，加入的配合劑都有潛在進(jìn)入藥品的可能性。所以在考慮工藝影響的同時，也要注意配合劑的安全性等，我們需要對相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測。

2.1 揮發(fā)性硫的控制

橡膠在制備過程中可能會用到硫或含硫化合物作為硫化劑。硫化膠置于水溶液提取的介質(zhì)中，酸性條件下形成H2S，會對藥品造成污染［15］，進(jìn)入人體會抑制中樞神經(jīng)。目前，有關(guān)橡膠中揮發(fā)性硫化物的檢測方法和判定標(biāo)準(zhǔn)，主要參考《中國藥典》［16］的硫化物檢查法和《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》［17］的揮發(fā)性硫化物測定法兩種；國外藥典也收載有檢測方法。在實驗過程中，硫斑結(jié)果重現(xiàn)性不好，可以對檢測方法進(jìn)行改進(jìn)，如李婷婷等［18］對《中國藥典》中硫化物檢查法進(jìn)行了改進(jìn)，發(fā)現(xiàn)在121 ℃高壓滅菌鍋30 min 的硫斑比90 ℃水浴10 min 更清晰明顯，所建立的方法更加準(zhǔn)確可靠。揮發(fā)性硫化物最常使用的檢測方法還有氣相色譜法，根據(jù)檢測器的不同分為氣相色譜-火焰光度法（GC-FPD）、氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）、氣相色譜-硫化學(xué)發(fā)光法（GC-SCD）等［19-20］，適合一種或多種揮發(fā)性硫化物的測定，具有靈敏度高、定量準(zhǔn)確等優(yōu)點。如王國安等［21］采用氣相色譜質(zhì)譜法檢測污泥中的揮發(fā)性硫化物。韓叢碧等［22］采用硫化學(xué)發(fā)光檢測器-氣相色譜法對廢氣中11 種揮發(fā)性硫化物進(jìn)行測定。劉濤云［23］使用低溫捕集-熱解析裝置富集硫化物后氧化，通過紫外熒光法測定二氧化硫含量間接測得水中總揮發(fā)性硫化物的濃度。不過這些方法在藥用橡膠中的檢測報道較少。

2.2 配合劑的測定

硫化體系配合劑主要有硫化劑、促進(jìn)劑、活化劑和防焦劑等，其中未被交聯(lián)的硫化劑或促進(jìn)劑會干擾藥物的相容性與安全性，我們可以采用高效液相色譜法、氣相色譜法、氣質(zhì)聯(lián)用和高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等現(xiàn)代分析方法進(jìn)行定性和定量檢測，如徐凱等［24］就通過熱脫附氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用來定性鑒別硫化膠中促進(jìn)劑的種類。對于硫黃硫化劑：天然橡膠和二烯烴類橡膠的制備一般選擇硫黃硫化體系，制得的藥用膠塞及墊片，耐熱氧老化性能好，但在臨床應(yīng)用時或多或少會出現(xiàn)些問題［1,8］。體系中的游離硫在酸性溶液中會生成的H2S，抑制中樞神經(jīng)而形成缺氧癥；若生成SO42-還會與金屬離子反應(yīng)，生成不溶性鹽引起渾濁。對于其含量的測定，可以采用碘量法和亞硫酸鈉法這些傳統(tǒng)方法，但是存在很大缺陷［25］。黃艷軍等［26］建立了更加快速的高效液相色譜法考察游離硫的含量，在1～100 μg/mL 范圍內(nèi)時，測試結(jié)果線性關(guān)系良好，r=0.999 3；加標(biāo)回收率為100.33%～102.44%，RSD 為0.1%，準(zhǔn)確度和精密度高。朱廷麗等［27］采用高效液相色譜法測定藥用丁基膠塞中硫黃的含量，結(jié)果顯示在0.258～103.000μg/mL 濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r=0.999 9），回收率為87.9%～107.0%，RSD 小于5.37%，符合規(guī)定。同樣，我們也可以采用靈敏度稍高的氣質(zhì)聯(lián)用法。朱虹等［28］通過GC-MS 法建立了硫代三苯基膦的標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)峰面積推算出了硫含量。秋蘭姆、次磺酰胺類等促進(jìn)劑，在橡膠硫化中易產(chǎn)生致癌的N-亞硝胺類物質(zhì)；秋蘭姆、胍類促進(jìn)劑也是一類重要的過敏源［29］，會造成皮膚過敏，有必要對其進(jìn)行監(jiān)測。我國早在2009 年便出臺了橡膠中N-亞硝胺的檢測標(biāo)準(zhǔn)。榮杰峰等［19］采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法考察橡膠產(chǎn)品中4 種秋蘭姆類硫化促進(jìn)劑含量，各類化合物在濃度范圍內(nèi)響應(yīng)線性良好，平均回收率82.7%～98.8%，快速靈敏，能單獨對各種秋蘭姆類硫化促進(jìn)劑進(jìn)行定性和定量分析。高明等［30］建立超高效液相色譜法在不同波長處對4 種次磺酰胺類促進(jìn)劑進(jìn)行紫外檢測。余國樞等［31］建立了快速測定合成橡膠兩種胍類促進(jìn)劑殘留量的高效液相色譜法，通過優(yōu)化實驗得到了最佳分析條件。

3 小結(jié)與展望

本文主要介紹了藥用橡膠中常用的硫化體系種類、組成及相關(guān)的應(yīng)用研究。作為與藥物直接接觸的包裝材料，必然會與藥物存在相互作用。正因如此，需要對橡膠中相關(guān)成分加以檢測，配方設(shè)計也盡量減少配合劑的使用。

為了從根本上解決藥用橡膠在使用中出現(xiàn)的問題，國內(nèi)外進(jìn)行了很多研究。因為游離硫、氧化鋅（與某些藥品存在配伍禁忌）存在安全隱患，在硫化體系的選擇上人們越來越傾向于無硫或無鋅體系，如使用酚醛樹脂硫化劑及秋蘭姆促進(jìn)劑。與常規(guī)硫化體系相比，無硫體系性能優(yōu)異、體系簡潔，不含S、N，且鋅含量較低，可大幅減少揮發(fā)性物質(zhì)的釋放；焦燒時間短，黏度低，節(jié)約時間和成本。低鋅和無鋅體系［32-33］雖然近幾年在減少氧化鋅用量和新型化合物替代氧化鋅的研究中取得一定進(jìn)展，但是由于本身局限性，暫時無法普及。目前，開發(fā)新型材料、涂膜膠塞和無毒促進(jìn)劑仍然是醫(yī)藥和藥品包裝材料行業(yè)的熱點和目標(biāo)。