人工智能技術(shù)在臨床病理學(xué)診斷中的應(yīng)用

孔艷青 湯紅平 李 曉

（1 南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院病理科， 518000；2 深圳市第二人民醫(yī)院功能神經(jīng)科， 518028）

近年來，隨著芯片技術(shù)、深度學(xué)習(xí)及大數(shù)據(jù)等技術(shù)的蓬勃發(fā)展，AI 研究在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用得到了快速的發(fā)展。人工智能在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的研究已廣泛涉及放射影像、超聲影像、內(nèi)窺鏡影像及病理形態(tài)學(xué)圖像等多個(gè)方面[1]。AI 得以實(shí)現(xiàn)前提是人工智能的“視覺”，攝像頭和傳感器性能的提高，匯集更豐富的數(shù)字圖像，而后計(jì)算機(jī)通過大數(shù)據(jù)獲取全部經(jīng)驗(yàn)，利用深度學(xué)習(xí)的機(jī)理分析并學(xué)習(xí)，既通過多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)元學(xué)習(xí)，解釋數(shù)據(jù)及進(jìn)行決策。深度學(xué)習(xí)作為機(jī)器學(xué)習(xí)研究中的一個(gè)新的領(lǐng)域，基本原理是構(gòu)建出模擬人類神經(jīng)系統(tǒng)的多層人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并在大量的數(shù)據(jù)集的基礎(chǔ)上進(jìn)行多次反復(fù)的訓(xùn)練，使其能夠替代或部分替代醫(yī)師的閱圖及判斷能力。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在應(yīng)用于圖像模式識(shí)別方面研究成果尤為突出，可能得益于數(shù)字圖片的快速發(fā)展及數(shù)據(jù)信息豐富等因素，在計(jì)算機(jī)視覺中表現(xiàn)出色[2]。在基于深度學(xué)習(xí)的自然圖像分割的最優(yōu)解，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)在病理圖像識(shí)別方面的AI 方面最為常用。目前AI 在病理圖像學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)成為熱點(diǎn)，特別是細(xì)胞病理學(xué)方面。機(jī)器深度學(xué)習(xí)通過多模態(tài)圖像分割與數(shù)據(jù)合成、自動(dòng)分類、描述及診斷方面取得了突破性的成果，幫助病理醫(yī)師提供高質(zhì)量的診斷。

1 臨床病理學(xué)AI 技術(shù)的研究現(xiàn)狀及病理診斷AI 技術(shù)的問題和挑戰(zhàn)

人工智能在臨床病理學(xué)中的應(yīng)用主要包括細(xì)胞學(xué)初篩（主要為宮頸細(xì)胞學(xué)）、形態(tài)定性分析、臨床活檢組織病理形態(tài)學(xué)診斷和免疫組織化學(xué)等輔助判斷預(yù)后等方面[3]。病理圖像數(shù)據(jù)來源于細(xì)胞學(xué)、HE 染色、特殊染色或免疫組化片等玻片，每個(gè)醫(yī)院的制片技術(shù)及染色深淺等差別，造成圖像識(shí)別系統(tǒng)的差別。

標(biāo)注圖像是數(shù)字掃描后的圖像，其圖像與顯微鏡下的圖像有不同程度的差別，國(guó)內(nèi)的病理圖像，絕大部分是二維圖像，缺少三維的立體圖像感。標(biāo)注人員由鏡下圖像轉(zhuǎn)換為掃描后的圖像，在不同程度上存在認(rèn)識(shí)差別，同時(shí)人工閱片標(biāo)注也存在一定主觀性。圖像的差別轉(zhuǎn)換到機(jī)器學(xué)習(xí)時(shí)的數(shù)據(jù)差別，據(jù)集的標(biāo)準(zhǔn)化問題，數(shù)字圖像經(jīng)不同的掃描儀，進(jìn)行優(yōu)化，使部分圖像過于美化，同時(shí)數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，標(biāo)注人員水平標(biāo)準(zhǔn)不一。標(biāo)注結(jié)果在某種程度上可靠性存在問題。同時(shí)掃描后的圖片失真問題，對(duì)標(biāo)注人員也產(chǎn)生不同程度的影響，在圖片數(shù)據(jù)集質(zhì)量控制方面，需要多名經(jīng)過培訓(xùn)的人員醫(yī)師和算法工程師共同完成。同時(shí)對(duì)有針對(duì)爭(zhēng)議圖像數(shù)據(jù)集，需要討論后再確定，從而能從機(jī)制方面有效的降低因標(biāo)注人員個(gè)人原因引起的隨機(jī)誤差和團(tuán)隊(duì)認(rèn)知水平造成的系統(tǒng)性錯(cuò)誤。圖像數(shù)據(jù)質(zhì)量本身也很重要，在圖像數(shù)據(jù)被應(yīng)用于AI 算法識(shí)別或應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)集之前，相關(guān)人員先要對(duì)AI 學(xué)習(xí)的圖像質(zhì)量進(jìn)行判斷。

病理組織學(xué)診斷方面存在著診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，如不典型增生病變與癌的分界點(diǎn)的分歧。如果數(shù)據(jù)來自不同的醫(yī)師可能造成判斷結(jié)果的不同，同時(shí)把數(shù)據(jù)讓計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)，可能造AI 系統(tǒng)的有效數(shù)據(jù)差別，AI判斷結(jié)果的不滿意。所以，病理診斷標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集對(duì)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的至關(guān)重要。目前已經(jīng)有試驗(yàn)版的病理診斷AI 在臨床驗(yàn)證，效果有待于進(jìn)一步評(píng)估，AI 前期進(jìn)行的數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)是開發(fā)性的，非統(tǒng)一的，導(dǎo)致后期算法波動(dòng)比較大。研發(fā)機(jī)構(gòu)逐步轉(zhuǎn)向閉環(huán)，自己制度的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)集，高質(zhì)量的數(shù)據(jù)標(biāo)注可能將會(huì)最終影響AI 系統(tǒng)的性能。同時(shí)一張病理切片圖像通常含有較大可以達(dá)到數(shù)十個(gè)G，有時(shí)檢查一位患者可產(chǎn)生1T 的數(shù)據(jù)。如此龐大的數(shù)據(jù)量對(duì)于圖像數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)及傳輸來說是需要相應(yīng)的儲(chǔ)存空間，增加了應(yīng)用的困難[4]。AI 在細(xì)胞學(xué)上主要以3D 掃描成像后，人工標(biāo)注后進(jìn)行學(xué)習(xí)，3D 掃描的片子并非像醫(yī)生想象的那樣清楚，對(duì)于擁擠重疊的細(xì)胞團(tuán)，用3 層或5 層掃描，可能要3 個(gè)小時(shí)的時(shí)間才掃描出一張相對(duì)來說清晰的圖像。這樣對(duì)于學(xué)術(shù)研究，產(chǎn)品開發(fā)是可以的，但對(duì)于后期的市場(chǎng)應(yīng)用較為困難。一張細(xì)胞學(xué)的片子在顯微鏡下幾分鐘給出診斷結(jié)果，3D 掃描要數(shù)分鐘到半個(gè)小時(shí)，是市場(chǎng)不樂意接受的結(jié)果。病理診斷試驗(yàn)主要集中在宮頸細(xì)胞學(xué)方面，絕大部分是全數(shù)字掃片后進(jìn)行判讀，僅有個(gè)別為人工智能顯微鏡在臨床場(chǎng)景驗(yàn)證，是否符合臨床病理診斷應(yīng)用場(chǎng)景，通過靈敏度、特異性為主要觀察指標(biāo)，以盡可能客觀地反映AI產(chǎn)品的性能是評(píng)判人工智能系統(tǒng)的金標(biāo)準(zhǔn)。

2 病理學(xué)AI 診斷結(jié)果的判讀方面的問題及其產(chǎn)品的形式

病理學(xué)AI 深度學(xué)習(xí)模型是通過數(shù)字圖像識(shí)別和分類為特征進(jìn)行學(xué)習(xí)的，區(qū)別在于病理醫(yī)師直接在顯微鏡下做出診斷的病變特點(diǎn)。同時(shí)病理診斷具有獨(dú)特的特點(diǎn)，一方面具有明確診斷，還有一部分為傾向或考慮性的診斷。在對(duì)AI 來說，即要有病理診斷的準(zhǔn)確性，還要有一定的解釋推理性。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在圖片學(xué)習(xí)中主要為卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，具體來說為靜止圖像的分析表現(xiàn)出色。然而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法內(nèi)部的具體機(jī)制及每一卷積層的物理含義并不十分明確，造成病理學(xué)AI 在不明確的病理診斷有一定的難度。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)設(shè)置導(dǎo)致某些AI 算法的病變劃分等級(jí)可能偏于保守或者激進(jìn)，在模棱兩可的情況下劃歸為程度較高的病變或無病變。

病理學(xué)AI 產(chǎn)品，在細(xì)胞學(xué)方面主要是集中在婦科液基細(xì)胞學(xué)上，以3D 掃描的形式出現(xiàn)，以全玻片數(shù)字掃描技術(shù)（WSI）將計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于病理學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域，通過顯微掃描儀將玻片掃描并轉(zhuǎn)化為高分辨數(shù)字圖像，在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行后續(xù)的數(shù)字化圖像進(jìn)行高精度、多視野的拼接和處理，量化病理圖像的形狀、大小和顏色等信息綜合分析。通過算法，進(jìn)行學(xué)習(xí)及判讀，但對(duì)于應(yīng)用抗炎藥、性激素、老年人及放療治療患者的細(xì)胞片，算法呈現(xiàn)出的判讀結(jié)果，無論排陰率，還是假陽性率結(jié)果，不太令人滿意。同時(shí)細(xì)胞學(xué)方面很難看到腺細(xì)胞異常的產(chǎn)品幾乎沒有，可能與收集數(shù)據(jù)較為困難有關(guān)，另一方面腺體大都是成團(tuán)出現(xiàn)，掃描的片子，很難判斷和標(biāo)準(zhǔn)，造成計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)的困難[5]。因此一種較為完美或使病理醫(yī)師得以滿意的產(chǎn)品形式，需要更大規(guī)模的數(shù)據(jù)及高質(zhì)量的數(shù)據(jù)進(jìn)一步迭代。在組織學(xué)病理方面，AI 當(dāng)前幾乎處于預(yù)演階段比較多，對(duì)于判讀癌癥的類型及分級(jí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌及免疫組織化學(xué)結(jié)果等，現(xiàn)在未見較好的產(chǎn)品形式出現(xiàn)，仍然是以WSI 的形式出現(xiàn)，這個(gè)設(shè)備只有少數(shù)大醫(yī)院感興趣，很難普及。還有谷歌開發(fā)的顯微鏡增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)技術(shù)（ARM），將ARM 加載在普通的顯微鏡上，對(duì)實(shí)時(shí)成像信息進(jìn)行增強(qiáng)、篩選和分析[6-9]。產(chǎn)品形式還有待進(jìn)一步了解。組織病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)出僅對(duì)某一、兩種腫瘤的形式，測(cè)試結(jié)果是較高的特異度和靈敏度，而不能像醫(yī)生一樣進(jìn)行類比和轉(zhuǎn)換學(xué)習(xí)。而是每種腫瘤都要一定的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)注學(xué)習(xí)，對(duì)產(chǎn)品的開發(fā)增加了難度。

3 病理學(xué)AI 技術(shù)應(yīng)用的前景與展望

病理學(xué)AI 技術(shù)在單一的篩查細(xì)胞學(xué)診斷中表現(xiàn)出突出的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)在常規(guī)組織病理切片中，逐步顯示出來便捷性。由于部分縣級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)病理醫(yī)師人員不足，診療水平參差不齊，許多患者不能得到及時(shí)診斷，因此錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)[10]。人工智能病理學(xué)技術(shù)的發(fā)展，將對(duì)我國(guó)公共衛(wèi)生事業(yè)具有重大意義。病理學(xué)AI 能夠優(yōu)化醫(yī)療資源配置，提高基層病理科疾病的診斷水平，有效推動(dòng)癌癥的篩查診斷工作的開展，使眾多老少邊窮地區(qū)的患者從中獲益。