ALPPS治療肝臟腫瘤的研究進(jìn)展

李世思，郭志唐，陳章彬，滕毅山

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝膽胰外科三病區(qū)，云南 昆明 650101）

ALPPS在開(kāi)展之初，由于其極高的病死率、并發(fā)癥發(fā)生率以及相對(duì)較高的復(fù)發(fā)率，頗具爭(zhēng)議，而出血、感染、膽漏以及術(shù)后肝功能衰竭是ALPPS的主要并發(fā)癥[1-2]。近年來(lái)，隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，以及對(duì)技術(shù)的不斷改良，ALPPS的早期病死率和并發(fā)癥發(fā)生率在持續(xù)下降[3]。一份來(lái)自ALPPS登記中心（https://www.ALPPS.net）的最新報(bào)告顯示，目前該術(shù)式90 d病死率為7%，并發(fā)癥發(fā)生率為39%，二期肝切除完成率達(dá)98%[4]。這些數(shù)據(jù)清楚地表明ALPPS的術(shù)后結(jié)果有了顯著的改善。

1 ALPPS的誕生

德國(guó)雷根斯堡的Hans J Schlitt教授于2007年收治了1例肝門(mén)部膽管癌患者，擬施行擴(kuò)大右半肝切除術(shù)，但在術(shù)中發(fā)現(xiàn)患者的FLR過(guò)小，于是改行左肝管-空腸吻合術(shù)，為暴露視野，Schlitt沿鐮狀韌帶右側(cè)緣將肝實(shí)質(zhì)原位離段，同時(shí)將門(mén)靜脈右支結(jié)扎以減少腫瘤側(cè)肝臟血供。在術(shù)后第8天，復(fù)查CT見(jiàn)左半肝體積顯著增大，于是第9天再次為該患者施行擴(kuò)大右半肝切除術(shù)，隨后這一術(shù)式被正式定名為聯(lián)合肝臟離斷和門(mén)靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)[5-6]。

2 ALPPS的優(yōu)勢(shì)

在ALPPS提出前，門(mén)靜脈栓塞（part vein emboliation，PVE）或門(mén)靜脈結(jié)扎（part vein ligation，PVL）的二步肝切除術(shù)（two stage hepatectomy，TSH）是治療FLR不足的肝腫瘤患者的首選手術(shù)方案，但因PVE或PVL術(shù)后FLR增生緩慢，約有1/3的患者其剩余肝臟仍無(wú)法滿足二期手術(shù)，此外，腫瘤在等待FLR增生的期間可能發(fā)展和轉(zhuǎn)移[2，7]。較之傳統(tǒng)的PVE或PVL的二期肝切除，ALPPS可在很短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)殘余肝臟顯著增生，縮短進(jìn)行第二步手術(shù)的等待期（平均2周），誘導(dǎo)FLR增長(zhǎng)率達(dá)47%～192%，由于兩期手術(shù)間隔縮短，同時(shí)將腫瘤側(cè)與正常肝臟的聯(lián)系離斷，有效降低了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的可能，二期手術(shù)腫瘤切除率達(dá)95%～100%[8-9]。另外，PVE和PVL兩步肝切除手術(shù)失敗的患者，也可再次通過(guò)ALPPS的方式來(lái)促進(jìn)FLR的有效增生，從而獲得二期肝切除的機(jī)會(huì)，這種術(shù)式被稱為“拯救式ALPPS”[10-11]。研究表明，ALPPS雖然在可行性和誘導(dǎo)肝肥大方面優(yōu)于傳統(tǒng)手術(shù)，但圍手術(shù)期并發(fā)癥（Clavien-Dindo III～I(xiàn)V級(jí)）和90 d病死率方面并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)[12]。

3 ALPPS誘導(dǎo)肝臟再生的機(jī)制

關(guān)于ALPPS促進(jìn)FLR增大的機(jī)制尚不完全清楚，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與下列兩大因素有關(guān)。

3.1 肝臟血流動(dòng)力學(xué)因素

一側(cè)門(mén)靜脈結(jié)扎后導(dǎo)致殘余肝臟的高灌注狀態(tài)是促進(jìn)肝臟再生的關(guān)鍵因素，且肝臟生長(zhǎng)的程度與門(mén)靜脈血流分流的程度成正比[13]。結(jié)扎后，門(mén)靜脈血流及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)將完全進(jìn)入剩余的肝臟中，同時(shí)原位肝實(shí)質(zhì)離段后，防止荷瘤肝臟與正常肝臟之間建立側(cè)支循環(huán)，充分促進(jìn)肝組織增生[14-16]。

3.2 血液循環(huán)因子變化

在2014年Schlegel等[17]創(chuàng)建的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒Y(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組（行原位肝實(shí)質(zhì)離斷+門(mén)靜脈結(jié)扎）的FLR增生率為對(duì)照組（僅行門(mén)靜脈結(jié)扎或肝實(shí)質(zhì)原位離斷）的2倍，肝細(xì)胞增殖相關(guān)因子是對(duì)照組的10倍；額外損傷其他器官組（行脾、腎或肺消融+門(mén)靜脈結(jié)扎）殘肝體積增生情況與實(shí)驗(yàn)組相似；更有趣的是，將實(shí)驗(yàn)組的血漿提取到對(duì)照組的小鼠體內(nèi)也能達(dá)到與實(shí)驗(yàn)組相似的效果。在Shi等[18]創(chuàng)建的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，?duì)比一期和二期術(shù)后肝臟組織免疫組化結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ALPPS組一期手術(shù)治療后，Ki-67和增殖細(xì)胞核抗原陽(yáng)性肝細(xì)胞數(shù)明顯增多，是PVL組4倍、肝實(shí)質(zhì)離段組的10 倍；剩余肝臟的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子明顯高于對(duì)照組3倍。這表明門(mén)靜脈阻斷結(jié)合因手術(shù)損傷產(chǎn)生的循環(huán)因子對(duì)于剩余肝體積的快速增生可能有重要影響。

4 ALPPS的改良術(shù)式

4.1 止血帶ALPPS（ALTPS）[19]

用止血帶繞肝結(jié)扎代替肝臟分割，即在一期手術(shù)中，將肝門(mén)部分離后結(jié)扎門(mén)靜脈右支，在肝中和肝右靜脈間的Cantlie線上切開(kāi)1 cm深左右的間隔，然后經(jīng)肝后隧道繞肝用止血帶結(jié)扎肝實(shí)質(zhì)，替代原來(lái)的肝實(shí)質(zhì)離斷，并利用術(shù)中B超確定兩側(cè)肝臟之間的血管沒(méi)有血流通過(guò)，待FLR增大到安全體積后后行二步肝切除。止血帶ALPPS操作相對(duì)簡(jiǎn)便，且一期手術(shù)時(shí)間快、創(chuàng)傷小、失血少，能減輕術(shù)后腹腔粘連，同時(shí)還能避免膽汁漏。另外，此術(shù)式在腔鏡下亦可完成，更加符合微創(chuàng)原則。

4.2 射頻/微波消融ALPPS[20-21]

該術(shù)式一期手術(shù)中結(jié)扎患側(cè)門(mén)脈后，用射頻/微波消融針沿缺血線在預(yù)切除肝臟與剩余肝臟之間融解出一條寬約1 cm的缺血供區(qū)域，阻斷左右肝臟之間的血流循環(huán)來(lái)替代肝臟離斷。消融輔助式ALPPS與傳統(tǒng)ALPPS相比，F(xiàn)LR增生程度相近，但其操作便捷、手術(shù)創(chuàng)傷相對(duì)較小，可有效減輕一期術(shù)后的腹腔粘連，同時(shí)還能有效防止因肝實(shí)質(zhì)分割而導(dǎo)致的膽汁漏等并發(fā)癥的發(fā)生，有利于患者恢復(fù)。另外，該術(shù)式更易于在腹腔鏡下操作，可大大增加手術(shù)安全性。

4.3 部分ALPPS（P-ALPPS）[22]

該術(shù)式在一期手術(shù)中根據(jù)肝靜脈與腫瘤的位置，離段50%～80%肝實(shí)質(zhì)，盡可能保留肝靜脈，以保留側(cè)支循環(huán)血供，二期手術(shù)再進(jìn)行殘余肝臟的離斷；該術(shù)式一期術(shù)后FLR增長(zhǎng)率與完全離斷無(wú)明顯差異，并發(fā)癥發(fā)生率更低。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，部分ALPPS殘肝增長(zhǎng)率與完全ALPPS相似，其術(shù)后有39%的患者無(wú)任何并發(fā)癥，而完全ALPPS組僅有9%沒(méi)有并發(fā)癥發(fā)生[23]。

4.4 混合ALPPS（hybrid ALPPS）[24]

即通過(guò)左右肝實(shí)質(zhì)離斷聯(lián)合同時(shí)或一期術(shù)后門(mén)靜脈栓塞術(shù)（PVE）取代門(mén)靜脈結(jié)扎術(shù)來(lái)避免對(duì)肝門(mén)的外科操作。該術(shù)式一期術(shù)后FLR增長(zhǎng)快速、創(chuàng)傷小，且避免了對(duì)腫瘤及其周?chē)倪^(guò)多操作，使腫瘤根治性切除達(dá)到更好的效果。

5 ALPPS手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證

ALPPS手術(shù)主要適用于因肝臟多發(fā)腫瘤或腫瘤體積較大，不宜接受一期肝切除術(shù)的患者，肝功能較好（不合并肝硬化、肝損傷等因素），剩余肝臟體積不足30%，或肝臟功能異常（合并肝硬化、重度脂肪肝等因素），剩余肝體積＜40%；也適用于PVE和PVL兩步肝切除手術(shù)失敗、殘余肝臟增生不足或緩慢的患者選行拯救式處理[8-10]。對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，行新輔助化療呈快速反應(yīng)型患者（少于12個(gè)周期的化療患者）較慢反應(yīng)患者（需要12個(gè)周期以上化療的患者）有更好的預(yù)后結(jié)果[25]。對(duì)于肝細(xì)胞癌患者，因常合并嚴(yán)重肝硬化，行ALPPS相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，主要為腫瘤侵犯大血管、門(mén)靜脈癌栓和腫瘤體積過(guò)大，而經(jīng)典的兩期手術(shù)無(wú)法實(shí)施的患者，選擇肝功能尚可、年齡60歲以下和低纖維化級(jí)別的患者有更好的預(yù)后結(jié)果[26]。經(jīng)典ALPPS似乎不適用于肝門(mén)部膽管癌患者，但在PVE失敗后行挽救式ALPPS，以及在無(wú)膽管炎、血清膽紅素升高的患者中，使用微創(chuàng)改良ALPPS技術(shù)，也能得到不錯(cuò)的預(yù)后[10，27]。

ALPPS的禁忌證類(lèi)似于傳統(tǒng)的肝臟切除術(shù)，如患者不能耐受兩次大手術(shù)或麻醉、剩余肝臟組織中存在不可切除的腫瘤或無(wú)法達(dá)到R0切除、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重肝硬化失代償期、重度門(mén)脈高壓者等[28]。

6 ALPPS的應(yīng)用進(jìn)展

6.1 ALPPS治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastasis，CRLM）

結(jié)直腸癌近一半的患者在病程中會(huì)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，而手術(shù)切除是延長(zhǎng)生存可能性的唯一治療方式。目前，CLRM被認(rèn)為是ALPPS的主要適應(yīng)證。據(jù)ALPPS登記注冊(cè)網(wǎng)站統(tǒng)計(jì)，目前所施行的ALPPS手術(shù)約2/3的病例均為CRLM[29]。國(guó)際ALPPS登記中心的一份報(bào)告顯示，CRLM的1年和2年總生存率分別為76%和63%[2]。Schnitzbauer等[30]調(diào)查顯示CRLM患者行ALPPS后3年的總生存率為50%，無(wú)瘤生存率為13%。在Roblescampos等[31]發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，CRLM患者行ALPPS術(shù)后1 年、3 年和5 年生存率分別為76.2%、57.1%和22.9%，無(wú)瘤生存率分別為44.6%、11.1%和11.1%，ALPPS的體積增加優(yōu)于TSH（68%vs39%；P=0.018），且在第1和第2階段手術(shù)后，并發(fā)癥發(fā)生率和病死率沒(méi)有差異。

6.2 ALPPS治療肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）

ALPPS被普遍接受用于CRLM治療，而對(duì)肝細(xì)胞癌的ALPPS治療需要謹(jǐn)慎。病毒性肝炎相關(guān)性肝癌的肝臟FLR增生緩慢，達(dá)到滿足第二次手術(shù)所需時(shí)間長(zhǎng)，約50%的患者死于術(shù)后肝功能衰竭或其他并發(fā)癥[32]。Dhaese等[26]比較了HCC和CRLM患者的圍手術(shù)期結(jié)局和存活率，發(fā)現(xiàn)HCC患者的90 d病死率顯著高于CRLM患者（31%vs7%），F(xiàn)LR相對(duì)增長(zhǎng)率明顯低于CRLM患者（47%vs76%）。關(guān)于ALPPS治療肝細(xì)胞癌的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果很少，Senerari等[33]報(bào)道了HCC患者行ALPPS術(shù)后1年的總生存率為75%，無(wú)瘤生存率為62%。Cai等[32]平均隨訪16 個(gè)月，出院6 例中1 例4 個(gè)月后死于上消化道出血，1 例13 個(gè)月后死于腫瘤復(fù)發(fā)和肺部轉(zhuǎn)移，另外4例中也只有2例無(wú)瘤存活。復(fù)旦大學(xué)2018年的一項(xiàng)單中心研究挑選了45例HCC患者行標(biāo)準(zhǔn)ALPPS，經(jīng)過(guò)第一階段的ALPPS后，F(xiàn)LR的中位數(shù)增長(zhǎng)率達(dá)56.8%，41例患者（91.1%）于2周左右完成了二期肝切除；術(shù)后90 d病死率為11.1%，1年和3年的總生存率分別為64.2%和60.2%，無(wú)瘤生存率分別為47.6%和43.9%[34]。

6.3 ALPPS治療肝門(mén)部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，PHC）

ALPPS治療PHC患者通常有很高的病死率（27%vs36%）[6，35]。2017年，Olthof等[36]從國(guó)際ALPPS登記中心中挑選出所有接受過(guò)ALPPS的PHC患者，并根據(jù)未來(lái)剩余肝臟的大小從兩個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富的HPB中心選擇匹配的對(duì)照組，結(jié)果顯示ALPPS組圍手術(shù)期病死率達(dá)到了驚人的48%（匹配組為24%），ALPPS組的中位生存期僅為6 個(gè)月，而對(duì)照組為29 個(gè)月。PHC的高病死率主要原因可能是肝實(shí)質(zhì)的廣泛切除和FLR容量不足，以及術(shù)前膽管炎和ALPPS患者FLR中的膽小管網(wǎng)絡(luò)不成熟，導(dǎo)致ALPPS術(shù)后膽汁淤積時(shí)間延長(zhǎng)[37]。這些結(jié)果表明，侵襲性的手術(shù)策略加上固有的不利因素，使得ALPPS手術(shù)對(duì)PHC患者比其他類(lèi)型的腫瘤患者更加危險(xiǎn)?？紤]到經(jīng)典ALPPS的高病死率，目前大多數(shù)外科醫(yī)師仍主要推薦門(mén)靜脈栓塞術(shù)（PVE）治療需要擴(kuò)大肝切除術(shù)的PHC。但在無(wú)膽管炎、血清膽紅素升高的PHC患者中，使用微創(chuàng)改良ALPPS技術(shù)，也能讓患者獲益，特別是在PVE失敗后。

7 結(jié)語(yǔ)

ALPPS已經(jīng)成為本世紀(jì)肝膽胰外科重要的技術(shù)之一，其挑戰(zhàn)了肝臟腫瘤不可切除的理念，在這些腫瘤中，ALPPS也可以成為一種治療方案，擴(kuò)大了肝臟手術(shù)的極限。雖早期略有爭(zhēng)議，但通過(guò)不斷改善對(duì)患者的選擇、優(yōu)化手術(shù)時(shí)機(jī)以及改進(jìn)手術(shù)方式等，同時(shí)在腹腔鏡或機(jī)器人輔助下行ALPPS及其改良術(shù)式，這項(xiàng)技術(shù)正在不斷走向成熟。ALPPS技術(shù)的實(shí)用性是毫無(wú)疑問(wèn)的，各種衍生術(shù)式更說(shuō)明了外科醫(yī)師們對(duì)ALPPS的肯定。對(duì)于ALPPS這種有創(chuàng)新意義的手術(shù)方式，關(guān)鍵是何時(shí)使用以及如何使用，權(quán)衡手術(shù)效果和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，合理選擇術(shù)式，最大程度使患者獲益。