直腸癌的治療進展和看法

王振軍 胡子龍

腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)和低位直腸癌新輔助放化療已成為直腸癌治療的主流方式，直腸癌的治療尤其是晚期直腸癌的治療逐漸向微創(chuàng)、精準、個體化綜合治療方向發(fā)展。

一、腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)持續(xù)普及和推廣

隨著1991年腹腔鏡技術(shù)第一次應用于結(jié)直腸手術(shù)[1]，腹腔鏡技術(shù)也經(jīng)歷了從2D到3D和4K超高清，從多孔到單孔和單孔+1孔的迭代更新，已成為直腸癌成熟的手術(shù)治療方式。3D腹腔鏡、4K、達芬奇機器人等新的平臺擴展了微創(chuàng)手術(shù)的應用范圍[2]。當前直腸癌微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展焦點在于保證充分的淋巴結(jié)清掃和根治性切除效果的同時，如何追求更加精準的解剖和神經(jīng)、功能的保護。討論熱點包括側(cè)方淋巴結(jié)清掃的必要性、保留盆腔自主神經(jīng)的側(cè)方淋巴結(jié)清掃要點、遵循TME原則的經(jīng)肛手術(shù)入路全直腸系膜切除術(shù)(TaTME)、經(jīng)自然孔道取出標本無輔助切口直腸癌根治手術(shù)、直腸上段癌治療策略的選擇、術(shù)前新輔助放化療的療效判定標準等方面。

二、低位直腸癌術(shù)前放化療獲得更廣泛應用

中低位直腸癌位置深入盆腔，與肛管括約肌相接近，解剖復雜，保肛率低且局部復發(fā)率高。術(shù)前同步放化療可縮小腫瘤病灶，降低腫瘤分期，提高保肛率和生存預后。當前的標準治療模式是術(shù)前同步放化療或短程術(shù)前放療+全直腸系膜切除術(shù)+輔助化療，該模式顯著改善直腸癌的局部控制，降低局部復發(fā)率，提高治療效果[3-4]。

有學者認為，新輔助放化療可能會增加直腸癌病人的保護性造口率、延長手術(shù)時間和增加術(shù)中出血量，引起不良反應和圍手術(shù)期并發(fā)癥[5]。但更多的研究顯示，新輔助放化療產(chǎn)生的弊端并未明顯影響病人的生活質(zhì)量及手術(shù)的實施，而且相關(guān)不良事件的發(fā)生率較低，新輔助放化療在不增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的前提下可明顯改善局部進展期直腸癌病人的生存預后[6-7]。2018版NCCN指南建議，TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期的直腸癌病人接受新輔助放化療。同時，對于無法切除的局部進展期直腸癌，術(shù)前放化療是目前標準的治療模式，大多數(shù)病人在新輔助放化療后可進行手術(shù)切除。低位直腸癌的新輔助放化療已在臨床中廣泛普及應用，能夠明顯增加腫瘤的局部控制，降低局部復發(fā)率，增加5年總生存率(OS)和無病生存率(DFS)[8]。今后研究的重點應是如何在減少相應的圍手術(shù)期并發(fā)癥的前提下進一步提高新輔助放化療的療效。

三、靶向治療藥物和生物免疫治療藥物的發(fā)展

近年來隨著結(jié)直腸癌發(fā)病機制的研究以及生物免疫治療的快速發(fā)展，直腸癌尤其是進展期直腸癌的臨床療效得到了顯著提升。針對直腸癌顯著有效的治療靶點包括KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA。其常用靶向藥物分為兩類：一種是針對血管內(nèi)皮生長因子VEGF及其受體的靶向藥物如貝伐單抗、阿柏西普、瑞戈非尼等。另一種是用于EGFR表達陽性的晚期結(jié)直腸癌的靶向治療藥物，主要有西妥昔單抗、帕尼單抗和吉非替尼等。

其他分子靶向藥物如針對HER-2為靶點的藥物曲妥珠單抗、以MAPK通路為靶點的曲美替尼在化療或西妥昔單抗治療無效的進展期結(jié)直腸癌中顯示出了一定的臨床療效[9]。隨著對結(jié)直腸癌發(fā)病機制的深入研究、治療新靶點的發(fā)現(xiàn)以及相應的臨床研究進一步開展，晚期直腸癌的靶向治療療效有望進一步提高。

腫瘤免疫治療通過激活人體自身免疫來殺傷腫瘤，其中免疫檢查點抑制劑是腫瘤免疫治療的主要方向。目前，批準用于臨床的免疫檢查點抑制劑主要有帕博麗珠單抗、納武利尤單抗、阿特珠單抗等。2017年8月，美國FDA批準納武利單抗用于治療dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌病人，標志著晚期結(jié)直腸癌的治療正式邁進免疫治療時代。隨后，一項Ⅲ期隨機、開放標簽的臨床研究KEYNOTE-177(NCT02563002)結(jié)果顯示，與化療相比，帕博利珠單抗作為MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療可提供PFS獲益(中位時間16.5個月vs.8.2個月)，同時觀察到較少的與治療相關(guān)的不良事件[10]。PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他免疫檢查點抑制劑或靶向藥物，如PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑(納武利單抗+伊匹單抗)、PD-L1抑制劑(阿特朱單抗)聯(lián)合抗VEGF抗體(貝伐單抗)在MSI-H/d MMR結(jié)直腸癌病人治療中同樣顯示出了顯著療效[11]，為MSI-H/dMMR晚期直腸癌的治療提供了新的選擇。

近年來，靶向治療及腫瘤免疫治療在一些腫瘤包括直腸癌的治療中顯示出了令人欣喜的效果，但并非所有病人都有效，尤其是pMMR/MSI-L直腸癌病人。由于腫瘤的異質(zhì)性，未來需要個體化、精準的治療策略，通過基因組學、免疫組庫分析、T細胞受體表型等可以進一步了解腫瘤和免疫微環(huán)境之間的關(guān)系和作用機制，晚期直腸癌病人預后有望進一步得到改善。

四、臨床試驗的進展和數(shù)據(jù)庫建設

直腸癌的治療模式從注重標準、規(guī)范化的手術(shù)、放化療，逐步發(fā)展至當前強調(diào)個體化、精準治療的靶向、生物免疫治療等模式。由于缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)支持，針對直腸癌治療的一些熱點問題如側(cè)方淋巴結(jié)清掃的必要性、遵循TME原則的經(jīng)肛手術(shù)入路TaTME是否會增加局部復發(fā)率、化療聯(lián)合靶向治療的最佳組合和最佳時間等問題仍然存在爭議。

我國直腸癌外科方面臨床研究起步較晚，近年來國內(nèi)一系列相關(guān)的臨床研究已逐漸開展，關(guān)于一些焦點問題的全國多中心RCT逐漸開展，包括腹腔鏡輔助手術(shù)治療低位直腸癌的前瞻性、多中心、隨機、開放、平行對照、非劣效臨床研究(LASRE研究)，機器人和腹腔鏡手術(shù)治療中低位直腸癌的對比研究(REAL研究，NCT02817126)，術(shù)前化療聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃在側(cè)方淋巴結(jié)腫大直腸癌中應用的Ⅱ期臨床研究(ChiCTR1900027940)等。

當前，我國多數(shù)外科醫(yī)生的注意力還是集中在于結(jié)直腸外科手術(shù)上，開展進行數(shù)據(jù)收集和臨床研究的理念和思路相對薄弱，各地區(qū)開展的數(shù)據(jù)庫建設和臨床研究數(shù)量以及質(zhì)量參差不齊，由于臨床診療數(shù)據(jù)的收集機制和體系尚不完善，限制了我國結(jié)直腸外科臨床研究的發(fā)展。因此，中華醫(yī)學會外科學分會結(jié)直腸外科學組于2017年成立“中國結(jié)直腸外科大數(shù)據(jù)研究協(xié)作組(Chinese Task Force of Colorectal Big Data，CCBD)”，設計建立“中國結(jié)直腸癌手術(shù)病例登記系統(tǒng)(Chinese colorectal cancer database，CCCD)”電子數(shù)據(jù)庫，收集分析了全國結(jié)直腸癌手術(shù)治療相關(guān)的各項數(shù)據(jù)，規(guī)范其管理和運行模式，為全國結(jié)直腸外科提供了臨床研究的數(shù)據(jù)參考和支持。

五、直腸癌治療的熱點問題

1.TaTME：遵循TME原則的TaTME是近年來備受關(guān)注的熱點。2010年Sylla等[12]首次報道了TaTME手術(shù)，TaTME分為經(jīng)腹腔鏡輔助的TaTME及完全經(jīng)肛入路完成的TaTME，它的優(yōu)勢在于可以在近距離、直接觀察遠端切緣，聯(lián)合括約肌間切除術(shù)可達到極限保肛的效果，放大的腔鏡視野有利于精細解剖和對神經(jīng)血管束及盆底神經(jīng)的保護。但TaTME也同時伴隨著諸多爭議，Larsen等[13]報道了110例實施TaTME手術(shù)的直腸癌病例，其局部復發(fā)率高達9.5%，其復發(fā)特征為盆腔和側(cè)壁的快速、多灶性生長，且復發(fā)平均時間11個月。說明TaTME在伴有困難骨盆的直腸癌治療中的優(yōu)勢仍需要更多高級別的循證醫(yī)學證據(jù)進一步驗證。

2.直腸癌新輔助放化療的療效判定：在接受新輔助放化療后，有15%～20%的局部進展期直腸癌病人會獲得病理完全緩解(pCR)，具體表現(xiàn)為在標準外科切除術(shù)后，組織學未見腫瘤殘留。Michelassi等[14]的研究首次提出了“等待觀察(watch and wait，W&W)”的策略。在一些相關(guān)研究中，也證實了未進行手術(shù)的W&W組臨床完全緩解(cCR)病人與未達到cCR而接受全直腸系膜切除的病人相比，兩組病人5年OS以及DFS無明顯差異。

由于沒有手術(shù)切除，亞臨床殘留的腫瘤會導致局部腫瘤再生及遠處轉(zhuǎn)移的可能，如何準確判定cCR或near-cCR，并針對放化療效果選擇合適的治療仍是一個巨大挑戰(zhàn)，目前采用指檢、CT、腔內(nèi)超聲、PET-CT等方法還未能獲得可靠的、足夠的敏感度和特異性。

內(nèi)鏡活檢也未能獲得足夠的敏感和準確的結(jié)果。相關(guān)研究表明，在至少25%的cT2腫瘤病人和超過40%的cT3-4腫瘤病人中，通過內(nèi)鏡在黏膜和黏膜下層取活檢會無法檢測到腫瘤細胞[15]。直腸癌新輔助放化療所造成的腫瘤細胞變性壞死、組織細胞浸潤、纖維組織增生以及殘留腫瘤細胞位于腸壁較深層次，都是導致活檢陽性率較低的原因。直腸癌灶局部完整切除雖可提高活檢敏感性，但局部切口愈合結(jié)果較差，故也未獲得公認。進一步探索直腸癌新輔助治療后效果的評估方法，是一個重要的方向。

3.側(cè)方淋巴結(jié)清掃層面的選擇：低位直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可高達17.3%，是術(shù)后復發(fā)的重要原因之一[16]。在日本，直腸全系膜切除+側(cè)方淋巴結(jié)清掃(LLND)已成為局部進展期低位直腸癌的標準術(shù)式。但LLND也飽含爭議，一些學者尤其是歐美學者認為，LLND手術(shù)風險大，術(shù)后泌尿生殖功能障礙發(fā)生率高，影響治療效果。近年來隨著膜解剖在結(jié)直腸外科領(lǐng)域的開展，越來越多的外科醫(yī)生開始探索基于膜解剖的 LLND，以期提高 LLND手術(shù)的精準性和安全性[17]。

直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清掃的范圍：內(nèi)側(cè)面是輸尿管-腹下神經(jīng)-盆叢；外側(cè)面是髂外血管-腰大肌和閉孔內(nèi)肌及其表面的壁筋膜；背側(cè)面：髂內(nèi)外動脈分叉-骶叢。直腸周圍層面由內(nèi)向外依次是直腸及其系膜、泌尿生殖層、盆腔內(nèi)臟血管層及閉孔血管層。早期研究中，Takahashi等[18]、Mori等[19]提出直腸癌三間隙立體清掃術(shù)，其中TME的范圍即為內(nèi)間隙，中、外間隙分別是側(cè)方淋巴結(jié)清掃的第Ⅰ相和第Ⅱ相，直腸固有筋膜、尿生殖筋膜、膀胱腹下筋膜和壁筋膜構(gòu)成了直腸癌三間隙立體清掃術(shù)的“四平面”。國內(nèi)有學者在此基礎(chǔ)上對直腸癌立體清掃的“三間隙”進行了重新定義：內(nèi)間隙為直腸固有筋膜和尿生殖筋膜之間的Okabayashi直腸旁間隙；中間隙為尿生殖筋膜與膀胱腹下筋膜之間的Latzko直腸旁間隙；外間隙為膀胱腹下筋膜與壁筋膜(閉孔內(nèi)肌表面)之間的膀胱旁間隙，其中的內(nèi)間隙為TME的手術(shù)范圍，中、外間隙為LLND的“兩間隙”清掃范圍[20]。依據(jù)正確的膜解剖標記，層面容易辨識，血管、神經(jīng)定位明確，在保證手術(shù)的根治性的同時，可提高手術(shù)的安全性，減少出血，避免神經(jīng)及生殖功能損傷。

側(cè)方淋巴結(jié)清掃想要獲得良好的臨床效果，需合理選擇病人，或宜采用更精細的“分層”策略，選擇高危病人進行限定范圍的清掃，才能獲得更好的腫瘤生存效果并降低側(cè)方清掃的并發(fā)癥。

手術(shù)治療仍為直腸癌的主要治療方式，但已不是唯一方法。目前，關(guān)于晚期直腸癌的免疫治療臨床研究已陸續(xù)開展，或可在未來為晚期直腸癌病人提供新的治療選擇。對于直腸癌病人尤其晚期直腸癌病人，未來的治療模式需據(jù)病人實際體能狀態(tài)、年齡和既往治療史等基線特征，以及腫瘤負荷、基因擴增、基因突變等腫瘤學特征，綜合分析，用更加敏感的臨床指標辨別出化療敏感病人、放療敏感病人和免疫治療敏感病人，制定個體化精準治療方案。