意外膽囊癌的防范和外科治療

王恒杰，張寶華，顧卯林，黃永剛

（1.昆山市中醫(yī)醫(yī)院 肝膽外科，江蘇 蘇州 215300；2.海軍醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/東方肝膽外科醫(yī)院膽道二科，上海 200082）

意外膽囊癌（unexpected gallbladder carcinoma，UGC）是指術(shù)前擬診斷為膽囊良性疾病，在膽囊切除術(shù)中或術(shù)后發(fā)現(xiàn)的膽囊癌。隨著腹腔鏡膽囊切除術(shù)成為治療膽囊良性疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，意外膽囊癌的發(fā)病率很低，但發(fā)展迅速，預(yù)后極差，5年生存率僅為5%～12%[1-3]，故臨床上需予以重視。意外膽囊癌一般分期較早，以T2 期為主[2]，對于早期膽囊癌，有研究表明若能根據(jù)T分期施行相應(yīng)的根治手術(shù)，可將5年生存率提高至75%以上[4]。因此，對于早期膽囊癌的明確診斷以及精準(zhǔn)的外科手術(shù)治療是提高患者預(yù)后的關(guān)鍵。

1 意外膽囊癌的防范措施

1.1 重視意外膽囊癌的高危因素篩查

膽囊癌發(fā)生的高危因素包括膽囊結(jié)石、膽囊息肉、慢性膽囊炎、胰膽管匯合異常等。研究表明膽囊結(jié)石人群患膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)是無膽囊結(jié)石者的13.7倍，膽囊內(nèi)單個(gè)結(jié)石直徑＞3 cm者患膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)是單個(gè)結(jié)石直徑＜1 cm的10倍；直徑大于1 cm的膽囊息肉約1/4會發(fā)生惡變，同時(shí)息肉是否有蒂、患者的年齡、是否伴有結(jié)石均對惡變風(fēng)險(xiǎn)有影響[5]。膽囊慢性炎癥伴有腺體內(nèi)的不均勻鈣化或點(diǎn)狀鈣化被認(rèn)為是癌前病變。膽囊壁因鈣化而形成質(zhì)硬、易碎和呈淡藍(lán)色的瓷性膽囊，約25%的瓷性膽囊與膽囊癌發(fā)生高度相關(guān)[5-6]。胰膽管匯合異常是一種先天性畸形，胰管在十二指腸壁外匯合入膽總管，Oddi括約肌功能喪失，胰液逆流入膽囊，引起膽囊黏膜惡變，在組織學(xué)上多表現(xiàn)為乳頭狀癌，約10%的膽囊癌患者合并胰膽管匯合異常[7]。另外患者年齡、性別、肥胖、膽道感染等也是膽囊癌的高危因素[8]。膽囊癌在智利、印度、波蘭等發(fā)展中國家高發(fā)，而在歐美發(fā)達(dá)國家，膽囊癌的發(fā)病率較低[9]，可能與發(fā)達(dá)國家醫(yī)療體制完善，膽囊結(jié)石、膽囊息肉等膽囊良性疾病在轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒灾耙研心懩仪谐幸欢ǖ年P(guān)系。目前我國膽囊癌發(fā)病率約為（1.0～1.3）/10萬[10]，雖然發(fā)病率較低，但考慮到其惡性程度高，預(yù)后差等情況，筆者認(rèn)為對于可能惡變的膽囊良性病變患者，臨床醫(yī)師要引起重視，強(qiáng)烈建議其早期手術(shù)切除膽囊，避免膽囊良性疾病進(jìn)展為膽囊癌。

1.2 術(shù)前完備的輔助檢查

意外膽囊癌分期普遍較早，一般術(shù)前難以診斷，但常規(guī)的血清腫瘤標(biāo)志物以及必要的輔助檢查，術(shù)前應(yīng)完備，術(shù)前明確有腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)檢查提示惡變傾向的病例不應(yīng)歸類為意外膽囊癌。慎浩鑫等[11]的一項(xiàng)回顧性研究表明血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA125、CA242對于膽囊癌的臨床分期和術(shù)前評估具有較好的臨床價(jià)值，聯(lián)合監(jiān)測可提高診斷率。Kumari S等[12]研究發(fā)現(xiàn)血清游離DNA（cfDNA）水平與膽囊癌TNM分期、淋巴結(jié)受累和黃疸顯著相關(guān)，接受檢測的34例膽囊癌患者相對于正常組（17例）其敏感性及特異性為100%，與膽囊炎組（22例）相比，其敏感性為100%，特異性為88.24%，雖然樣本量不大，但是隨著研究深入，cfDNA有望成為一種新的無創(chuàng)標(biāo)志物輔助診斷膽囊癌。超聲因其經(jīng)濟(jì)性、敏感性是診斷膽囊疾病的有效手段，但其對設(shè)備條件、操作者經(jīng)驗(yàn)有很高的要求，對于疑似膽囊癌患者，進(jìn)一步的CT及MRI檢查必不可少，有研究表明在膽囊癌的圍手術(shù)期診斷中CT的使用率最高，而MRI在膽囊癌進(jìn)展侵犯肝臟、血管、淋巴結(jié)等方面的準(zhǔn)確性很高[13-14]，PET-CT對了解腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有益，但對于腫瘤的T分期幫助不大[15]。因此對于膽囊癌來說，單一方法容易出現(xiàn)漏診，臨床應(yīng)結(jié)合血清學(xué)、CT與MRI，甚至PET-CT獲得足夠的圖像信息，準(zhǔn)確鑒別病灶，指導(dǎo)制定治療方案。臨床上，我們會遇到一部分“意外膽囊癌”患者，其術(shù)前CT已提示膽囊癌甚至出現(xiàn)明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但直到術(shù)中甚至術(shù)后病理才發(fā)現(xiàn)膽囊癌的情況，筆者認(rèn)為手術(shù)醫(yī)師術(shù)前應(yīng)該仔細(xì)閱片，對于術(shù)前可疑病例需及時(shí)請示上級醫(yī)師，甚至聯(lián)系放射科醫(yī)師復(fù)核閱片，避免上述情況的發(fā)生。

1.3 術(shù)中操作及術(shù)后標(biāo)本處理的注意事項(xiàng)

考慮到膽囊癌的預(yù)后問題，對于術(shù)前高度懷疑的患者，建議直接開腹手術(shù)。盡管近期一項(xiàng)涉及1 068例早期膽囊癌患者的微創(chuàng)手術(shù)治療薈萃分析表明，腹腔鏡手術(shù)在5年生存率、淋巴結(jié)切除數(shù)目、術(shù)后并發(fā)癥方面相比于開腹手術(shù)無明顯差別，并在住院時(shí)間方面明顯優(yōu)于開腹組[16]，但是考慮到腹腔鏡治療膽囊癌，穿刺孔復(fù)發(fā)、人工氣腹和手術(shù)操作導(dǎo)致腫瘤播散可能，目前國內(nèi)外多數(shù)膽道專家建議慎重開展膽囊癌根治手術(shù)的微創(chuàng)治療[5，17-19]。對于術(shù)前無明顯惡變表現(xiàn)的良性膽囊病變患者，在實(shí)施腹腔鏡膽囊切除術(shù)過程中，首先觀察大體情況，比如膽囊形態(tài)，有無腫塊、結(jié)節(jié)，肝十二指腸韌帶有無淋巴結(jié)腫大，注意精細(xì)操作，使用無損傷鉗鉗夾膽囊，避免出現(xiàn)膽囊微穿孔或膽囊破裂。對于急性發(fā)作張力高的膽囊炎患者，在手術(shù)區(qū)充分保護(hù)的基礎(chǔ)上，減壓吸凈膽汁，盡快閉合破口，膽囊剝離后取物袋取出標(biāo)本。術(shù)者親自縱向剖開視檢，膽囊內(nèi)是否有血性積液，觀察、觸摸膽囊黏膜及漿膜，如果膽囊黏膜出現(xiàn)不同程度的潰瘍、質(zhì)地僵硬的結(jié)節(jié)灶、隆起“菜花樣”的改變等，應(yīng)標(biāo)記病灶，在病理單上注明病灶位置后送快速病理檢查，根據(jù)術(shù)中病理結(jié)果，決定手術(shù)方案。有些外科醫(yī)師工作量大，疏忽膽囊的剖檢工作，造成漏診，事實(shí)上通過手術(shù)醫(yī)師詳細(xì)檢查膽囊大體標(biāo)本否認(rèn)膽囊癌后，標(biāo)本再經(jīng)病理科檢查很少出現(xiàn)膽囊癌，多數(shù)意外膽囊癌已有肉眼可見的變化[20-22]。因此筆者認(rèn)為重視對良性膽囊疾患手術(shù)病例的剖檢，發(fā)現(xiàn)可疑，結(jié)合快速病理檢查，能夠最大限度地發(fā)現(xiàn)膽囊癌的存在，及時(shí)指導(dǎo)后續(xù)治療。

2 意外膽囊癌的外科治療

2.1 術(shù)中確診意外膽囊癌后的手術(shù)選擇

膽囊癌除了外科手術(shù)治療，沒有特效的治療手段。通過了術(shù)前篩查的第一道防線，術(shù)中發(fā)現(xiàn)的意外膽囊癌往往處于早期，手術(shù)治療效果好，確診膽囊癌后如果所在單位肝膽外科及病理科條件允許，即刻進(jìn)行根治性手術(shù)，不僅避免了腹腔種植轉(zhuǎn)移而喪失根治機(jī)會，而且也可避免二次手術(shù)給患者帶來傷害。

對于手術(shù)方式的選擇，2019 年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組的膽囊癌治療指南建議和ACAA第8 版除了T1a期可以只行膽囊切除術(shù)，T1b期以上的意外膽囊癌，均應(yīng)根據(jù)T分期行標(biāo)準(zhǔn)的膽囊癌根治術(shù)或者擴(kuò)大根治術(shù)，但是考慮到初始腹腔鏡手術(shù)的非腫瘤性切除造成標(biāo)本邊緣層的破壞及切緣癌組織的殘留[23]，以及術(shù)中冰凍可能存在T分期誤差，甚至漏診的可能[24]。因此在術(shù)中快速病理的基礎(chǔ)上，適當(dāng)?shù)臄U(kuò)大手術(shù)范圍具有實(shí)際價(jià)值。意外膽囊癌的手術(shù)方式常規(guī)為膽囊切除+淋巴結(jié)清掃（根據(jù)膽囊管切緣決定是否行肝外膽管切除+膽腸吻合術(shù)；根據(jù)腫瘤位于膽囊肝面腹面、T分期決定是否行2 cm左右的肝臟楔形切除或者肝臟S4b+S5 段的切除）。對于條件不允許的醫(yī)療單位，切除膽囊后，與家屬充分溝通術(shù)中情況后關(guān)腹，建議患者盡早至有條件的膽道外科中心接受二次手術(shù)治療[18]。東方肝膽外科醫(yī)院張寶華、楊新偉團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)回顧性研究表明，2周內(nèi)二次手術(shù)的意外膽囊癌患者的中位生存期及5年生存率較2～4周組、大于4周組明顯升高[25]。有研究表明初次的手術(shù)入路對于膽囊癌的預(yù)后影響不大[26]，但是如果未再次行手術(shù)的患者五年生存率較差，僅約15%[27]。因此，筆者認(rèn)為在確診膽囊癌后盡早進(jìn)行根治性手術(shù)是有益的。

2.2 術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)意外膽囊癌的處理對策

由于各種原因，部分患者術(shù)前、術(shù)中未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤，術(shù)后病理確診膽囊癌（一般常規(guī)病理確診需要1 周左右），加上種種不確定因素，醫(yī)師知道病理結(jié)果的時(shí)間可能更長。此時(shí)，術(shù)者應(yīng)盡快聯(lián)系家屬并復(fù)習(xí)患者術(shù)前的影像學(xué)資料及手術(shù)記錄細(xì)節(jié)，回顧病變位置、有無轉(zhuǎn)移的跡象、術(shù)中膽囊切除有無破裂以及其他相關(guān)信息；與病理醫(yī)師溝通，復(fù)習(xí)病理報(bào)告，評估T分期、膽囊管切緣和其他切緣有無癌殘留，為再次根治手術(shù)做準(zhǔn)備[28]。對于意外膽囊癌二次術(shù)前檢查評估，新版NCCN指南建議多學(xué)科聯(lián)合診療（MDT）。對于病理檢查報(bào)告提示膽囊癌為Tis、T1a期且手術(shù)切緣陰性，指南均建議觀察，無需再次根治手術(shù)。對于T1b期以上意外膽囊癌，再次術(shù)前檢查應(yīng)行腹部、盆腔多時(shí)相增強(qiáng)CT/MRI，及胸部CT增強(qiáng)，對于相關(guān)影像學(xué)結(jié)果有異常提示的患者應(yīng)行PET-CT檢查，而對于術(shù)前考慮有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)可能的患者，如第一次膽囊切除術(shù)中膽囊破裂或穿孔、膽囊切除后病理學(xué)檢查提示局部浸潤深度至漿膜外（T3 期）、分化程度為低分化或切緣陽性的患者等，腹腔鏡探查具有現(xiàn)實(shí)臨床意義[29]。診斷性腹腔鏡探查可發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查無法診斷的腹膜轉(zhuǎn)移，減少剖腹探查的創(chuàng)傷，縮短住院時(shí)間，有益于盡早施行其他治療。多項(xiàng)回顧性研究表明，腹腔鏡探查能夠提高疾病診斷的準(zhǔn)確性，使部分膽道腫瘤患者避免不必要的開腹手術(shù)探查[30-31]。對于術(shù)前檢查無異常的患者，應(yīng)盡早安排行膽囊癌根治術(shù)。筆者認(rèn)為，術(shù)者對于自己經(jīng)手的每一例膽囊手術(shù)患者，均應(yīng)定期回顧病理報(bào)告，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)告知，及時(shí)評估，及時(shí)手術(shù)，避免漏診造成醫(yī)療糾紛。

因此，臨床醫(yī)師應(yīng)該從圍手術(shù)多方面著手，包括重視術(shù)前疾病高危因素、完善術(shù)前檢查、規(guī)范手術(shù)操作、術(shù)后剖視膽囊標(biāo)本、發(fā)現(xiàn)意外膽囊癌后的及時(shí)處理等，加強(qiáng)管控，避免不必要的誤診和漏診，以提高意外膽囊癌患者的遠(yuǎn)期療效。