膽囊息肉大小的手術(shù)閾值

吳鋼，蔡端

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 普外科，上海 200040）

膽囊息肉（gallbladder polypoids，GP）是指影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的所有膽囊黏膜隆起性病變的統(tǒng)稱[1-2]。目前尚缺乏對GP準(zhǔn)確的流行病學(xué)研究[3]，文獻(xiàn)報告GP在全球成人的患病率約為0.3%～12.3%，其中約5%具有惡性潛能或者是惡性的[4-5]。而在膽囊切除術(shù)后的標(biāo)本中約0.004%～13.8%發(fā)現(xiàn)GP[6]，GP已成為許多國家常見的膽道疾病和公共衛(wèi)生問題。GP可分為腫瘤性息肉（真性息肉）和非腫瘤性息肉（假性息肉），前者包括所有惡性病變（腺癌最常見）和癌前期病變（腺瘤等），后者包括膽固醇息肉、炎性息肉和腺肌增生癥等[3，7]。隨著腹部影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和普及，GP的檢出率越來越高。但是，GP影像學(xué)的鑒別診斷仍然比較困難，而且并不可靠。由于不同病理性質(zhì)GP的病因和生物學(xué)特性差異巨大，其治療效果可能截然不同。目前在針對GP的治療上還缺乏公認(rèn)的循證醫(yī)學(xué)指南，而且外科手術(shù)的指征和手術(shù)時機(jī)的選擇仍然存在較大的爭議和不確定性[8]，導(dǎo)致GP的外科治療時常徘徊于過度治療與治療不足之間[9]。

目前與惡性GP高危因素相關(guān)的數(shù)據(jù)大多數(shù)是通過小樣本的回顧性觀察研究確定的，研究結(jié)果所涉及的病例數(shù)比較有限，因此結(jié)論可能存在偏倚。值得注意的是膽囊癌一旦進(jìn)展，預(yù)后很差，如果腫瘤侵犯漿膜（T3）或累及區(qū)域淋巴結(jié)（N1），5年生存率低于25%（III期）[10]。因此，膽囊癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療非常重要。由于GP很常見，但是膽囊癌相對少見，因此如何確定哪些息肉是真性的并需要手術(shù)治療，這個難題給臨床提出了巨大的挑戰(zhàn)。術(shù)前評估GP的良惡性是指導(dǎo)GP治療決策的關(guān)鍵[11-12]。GP的大小是真性息肉的獨立危險因素，惡性腫瘤的風(fēng)險從10 mm以上急劇上升，目前比較普遍的共識是10 mm以上的GP應(yīng)手術(shù)治療，但是GP大小的手術(shù)閾值仍有較大爭議[13]。

1 膽囊息肉大于10 mm時的治療策略

由于缺乏基于循證醫(yī)學(xué)的診治指南，GP的手術(shù)指證及時機(jī)目前并不完全統(tǒng)一。盡管GP是常見的疾病，只有少數(shù)是惡性或癌前病變，而目前的文獻(xiàn)缺乏一致性，對所有涉及GP的診療缺乏共識，也導(dǎo)致了研究結(jié)果的不確定性。

目前大量的回顧性研究認(rèn)為，直徑超過10 mm的GP發(fā)展成惡性腫瘤的風(fēng)險增加。10 mm以上的GP比10 mm以下的患惡性腫瘤的風(fēng)險高24.2倍[9]。也有研究顯示息肉大?。ǎ?.15 cm）、息肉內(nèi)血流的特征和不合并膽囊炎是膽囊腺瘤的獨立預(yù)測因子[12]。Wiles等[14]對l0篇文獻(xiàn)中1 958例GP的Meta分析顯示，43例腫瘤性息肉中27 例為惡性，其中20 例息肉直徑≥10 mm，而7例息肉直徑＜10 mm。在一項系統(tǒng)性回顧分析中將20篇文獻(xiàn)中包含檢測息肉大小和惡性GP特異性數(shù)據(jù)的2 347例GP納入研究，多元回歸分析顯示GP直徑≥10 mm是預(yù)測腫瘤潛能的獨立風(fēng)險因素[15]，這些結(jié)果得到了其他研究的支持[1，12，16]。

大量的III級研究證據(jù)顯示超過10 mm的GP發(fā)展成惡性腫瘤的風(fēng)險隨直徑的增大而逐漸增加[9]。最常見的GP 10 mm的手術(shù)閾值是由2017 年包括歐洲胃腸和腹部放射學(xué)學(xué)會、歐洲內(nèi)窺鏡手術(shù)和其他介入技術(shù)協(xié)會在內(nèi)的多個機(jī)構(gòu)發(fā)布的，該指南適用于所有在超聲檢查中發(fā)現(xiàn)的GP患者，以適度的證據(jù)予以確認(rèn)[13]。有研究對息肉大小與腫瘤性息肉類型的ROC曲線進(jìn)行了比較顯示，10 mm是區(qū)分腫瘤性息肉和非腫瘤性息肉的最佳大小閾值。手術(shù)閾值對診斷息肉的敏感性為68.1%，特異性為70.2%，陽性和陰性預(yù)測值分別為72.9%和65.1%。10 mm的手術(shù)閾值可鑒別出47.2%的癌前病變性息肉和82.1%的惡性息肉，11.9%的膽固醇息肉和59.4%的腺肌增生癥[3]。Bhatt等[9]從21項研究中收集的數(shù)據(jù)用于分析膽囊惡性息肉的危險因素，桶樣分析（bucket）和累積大小分析顯示隨著息肉大小的增加，惡性腫瘤的概率顯著增加。該研究計算了4 種不同大小的息肉切除模型的假陽性率和假陰性率，并利用bootstrap技術(shù)確定置信區(qū)間。雖然假陰性率可以通過使用較小息肉大小的截止值而降低，但是假陽性率則相反，手術(shù)切除較小GP將會明顯增加不必要手術(shù)的比率。通過使用不同的度量來獲得理想的大小截止值，并試圖通過使用不同指標(biāo)將假陽性率和假陰性率降至最低的話，GP大小的最佳截止值出現(xiàn)在10 mm附近，這也從理論上證實了10 mm作為手術(shù)治療GP閾值的合理性。

目前的實踐認(rèn)為10 mm作為GP手術(shù)治療的閾值，以期降低進(jìn)展為惡性腫瘤的風(fēng)險，但是這個閾值也不斷受到挑戰(zhàn)。在一項253 例的回顧研究中，良性病變235 例，惡性病變18 例。惡性息肉患者中pT1 癌11 例，pT2 癌6 例，pT3 癌1 例。GP的平均直徑為（9.1±3.1）mm，惡性病變平均直徑為（28.2±16.4）mm。該研究的結(jié)果提示良惡性組特性ROC曲線顯示14.5 mm是預(yù)測惡性腫瘤的最佳值[17]。Kwon等[18]在對291 例患者的研究提示惡性息肉的平均直徑為（27.97±2.46）mm，而良性息肉的平均直徑為（8.56±0.36）mm。Lee等[19]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前超聲檢查息肉大小，惡性息肉組明顯大于非惡性息肉組[14（9～30）mmvs10.4（1.9～45.0）mm，P＜0.001]，利用ROC曲線，考慮到預(yù)測惡性息肉的敏感性和特異性，研究者認(rèn)為12 mm可能是良惡性息肉的合理界限。而Donald等[20]的研究則建議將手術(shù)閾值提高到20 mm?；贕P＜10 mm時，仍有一部分是惡性的，也有學(xué)者建議切除8 mm以上的GP[21-22]，另有研究建議考慮到息肉患者的腫瘤風(fēng)險，甚至將閾值降低到6 mm[23]。而反對降低手術(shù)閾值的觀點認(rèn)為，如果不加綜合分析和鑒別就對10 mm以下GP實施手術(shù)治療，將會有更多的患者接受不必要的手術(shù)[5]。Li等[24]回顧性分析了術(shù)前超聲診斷為GP并接受膽囊切除術(shù)的2 290例患者，其中1 661例（73%）患者術(shù)后病理學(xué)檢查提示膽囊結(jié)石或膽泥，即并未發(fā)現(xiàn)息肉。556例（24.2%）患者有病理學(xué)證實的GP，包括：膽固醇息肉463 例（20.2%），腺瘤40 例（1.7%），腺癌10 例（0.4%）。因此，GP往往存在明顯的過度治療的問題。由此，患者則要承擔(dān)失去有功能的膽囊、手術(shù)創(chuàng)傷、可能出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥等風(fēng)險，以及額外的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

只憑大小作為惡性潛能決定因素有其固有的局限性，GP的最終診斷仍然依賴于其病理特征。GP大小本身并不是指導(dǎo)其治療決策的唯一決定性因素，盡管10 mm的息肉可能是基于大小的最佳手術(shù)閾值，但由于其中等水平的診斷準(zhǔn)確性，并不足以表明大于10 mm GP行手術(shù)治療的必要性。目前手術(shù)閾值大小是基于回顧性研究，缺乏隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)，因此GP大小作為惡性潛能決定因素的準(zhǔn)確性是有限的[3]。而且，依據(jù)目前公認(rèn)的真性息肉的高危因素作為手術(shù)指征都是以統(tǒng)計學(xué)的概率為前提和基礎(chǔ)的，并不能將息肉的大小認(rèn)定為良、惡性的鑒別標(biāo)準(zhǔn)[25]。盡管以上的證據(jù)是有限的，但是單從大小考慮，GP直徑大于10 mm作為手術(shù)閾值有其合理性，主要是基于對較大息肉中真性息肉發(fā)病率較高的客觀事實[13，26]。

因此，當(dāng)GP的最大直徑大于10 mm、并排除明確的假性息肉時，建議手術(shù)治療。如果患者不適合手術(shù)、因共患疾病或者患者選擇保守治療時，需要MDT討論決定是否進(jìn)行隨訪，對隨訪的患者密切監(jiān)測有無惡性危險因素的出現(xiàn)[13]。

2 膽囊息肉小于10 mm、大于5 mm時的綜合考量

對于息肉直徑大小在5～10 mm之間的患者，其治療方法的爭議最大。Babu等[15]對43項研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧分析，其中20項研究提供了2 347例息肉大小和組織學(xué)等信息，結(jié)果提示8.5%（199/2 347）的惡性GP≥10 mm，而1.2%（29/2 347）的惡性GP大小在5～10 mm之間，即當(dāng)GP＜10 mm時，惡性腫瘤的風(fēng)險雖然比較低，但是的確存在。另有多項研究表明盡管大多數(shù)惡性息肉的直徑超過10 mm，在這個分級閾值以下，仍然有相當(dāng)數(shù)量的惡性息肉或具有惡性潛能的息肉。因此，10 mm的手術(shù)閾值并不完全可靠，也不能完全排除所有惡性腫瘤[5，11]。Bhatt等[9]的系統(tǒng)回顧分析也證明了10 mm以下包含大量的惡性息肉。如果只對大于10 mm的息肉進(jìn)行手術(shù)治療，就會造成遺漏[5]。息肉大小10 mm本身并不是腫瘤的安全排除標(biāo)準(zhǔn)，因此也有研究者建議對任何大于6 mm的GP行膽囊切除術(shù)[27]。

在臨床實踐中單純增加或降低手術(shù)閾值并不可靠，也無法改善對膽囊切除術(shù)患者的選擇。如果將手術(shù)閾值設(shè)定為15 mm，結(jié)果是可能排除膽囊切除術(shù)中絕大部分的非腫瘤性息肉，但高達(dá)60%的腫瘤性息肉可能被忽略和遺漏。Zielinski等[23]建議6 mm為手術(shù)閾值，只能將手術(shù)閾值的敏感性增加到78%，但特異性卻下降到52%。Wennmacker等[3]對220 612例膽囊切除術(shù)后病理的回顧研究顯示腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉在大小、單發(fā)與多發(fā)、膽囊壁是否增厚以及是否合并膽石等因素均有顯著差異。多項研究提示惡性息肉的危險因素除大小以外，還包括眾多其他因素：單發(fā)息肉、基底比較寬、伴有結(jié)石、息肉快速生長、臨床癥狀、高齡、合并糖尿病、原發(fā)性硬化性膽管炎、腫瘤標(biāo)志物陽性、種族和遺傳等危險因素[5，12]。

《歐洲指南》建議如果GP大小為6～9 mm，并具有膽囊惡性腫瘤的危險因素，患者適合并同意手術(shù)時，可以行膽囊切除術(shù)（低-中等質(zhì)量證據(jù)，78%同意）。因此，對嚴(yán)格選擇的患者可以將膽囊切除術(shù)的閾值降低到6 mm，但是這需要MDT的討論決定，進(jìn)行膽囊切除術(shù)的決定必須考慮到其他惡性風(fēng)險因素的存在[13]。因此，對于6～9 mm的息肉應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測和影像學(xué)隨訪，只有當(dāng)該大小的GP合并膽囊惡性腫瘤的危險因素時才考慮行膽囊切除術(shù)[5，27]。

3 膽囊息肉小于5 mm時的隨訪

Bhatt等[9]的研究根據(jù)尺寸數(shù)據(jù)的桶樣分析結(jié)合方差分析提示幾乎所有的GP大小分界線除了20 mm以外，都有嚴(yán)格的置信區(qū)間。因此，研究者將GP的大小設(shè)置為5 mm、10 mm和15 mm的統(tǒng)計數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，該結(jié)果的可靠性表現(xiàn)在這三個數(shù)據(jù)點幾乎形成一條直線，斜率為0.00472，截距為0.01962，R2=0.9955，R2非常接近1表明這條直線可以精確地模擬出相應(yīng)的數(shù)據(jù)點。這個斜率表明，當(dāng)截面積每減小1 mm時，惡性腫瘤的概率就減少了0.00472。通過外推這條線，當(dāng)息肉的大小為4.15 mm時，惡性腫瘤的概率幾乎為零。多項研究結(jié)果提示GP＜5 mm時幾乎沒有惡性的。因此，當(dāng)GP＜5 mm時，定期復(fù)查即可[5，13]。小于這個大小的息肉并不需要謹(jǐn)慎的隨訪，建議每1～2年復(fù)查一次超聲可能就足夠了。如果部分患者GP變小甚至消失，則停止隨訪[9，15]。

4 結(jié)語

盡管大多數(shù)GP是無癥狀和非腫瘤性的，但是目前術(shù)前仍然缺乏有效的鑒別方法，GP的檢出率隨病灶大小的增大而顯著增加，術(shù)前很難根據(jù)影像學(xué)等檢查準(zhǔn)確預(yù)測其病理性質(zhì)。息肉大小是腫瘤性息肉最重要的預(yù)測因子，GP大于10 mm僅僅是一個重要的危險因素。雖然GP通常在無癥狀患者中偶然發(fā)現(xiàn)，但其惡性潛能使早期發(fā)現(xiàn)和持續(xù)監(jiān)測成為限制膽囊癌發(fā)病率和病死率的關(guān)鍵。對于GP最大直徑大于10 mm、并排除明確的假性息肉的患者，建議手術(shù)治療。對于10 mm以下的非腫瘤性息肉，建議每6個月超聲復(fù)查，即“觀察和等待策略”，當(dāng)合并真性息肉高危因素并經(jīng)嚴(yán)格選擇時可以行膽囊切除術(shù)。而對于息肉＜5 mm的無癥狀患者，每1～2年進(jìn)行一次超聲檢查即可。