結(jié)直腸癌的中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)狀與不足

胡淼，李靈常，霍介格

在我國(guó)，結(jié)直腸癌居惡性腫瘤第3位，死亡率第5位[1]，近年來(lái)，發(fā)病更趨年輕化。病因尚不明確，高齡、高脂飲食、肥胖、吸煙、家族性息肉病、慢性炎癥性腸病等被認(rèn)為是高危因素[2]。目前的結(jié)直腸癌治療主要包括手術(shù)治療、放化療、分子靶向治療、免疫治療及綜合治療等，特別是腫瘤的免疫治療成為一大熱點(diǎn)。應(yīng)用于結(jié)直腸癌的免疫治療包括單藥抗PD-1單抗或者聯(lián)合抗CTLA-4單抗的雙抗免疫療法，可使得晚期大腸癌的總體生存期(overall survival,OS)從4.1個(gè)月延長(zhǎng)至6.0個(gè)月[3]。但仍面臨不良反應(yīng)突出、中位生存時(shí)間有限等困境。中醫(yī)藥在結(jié)直腸癌防治中取得了一些進(jìn)展，特別在防治癌前病變、聯(lián)合西醫(yī)減毒增效、延長(zhǎng)晚期腸癌患者生存期等方面有一定的優(yōu)勢(shì)。

1 中醫(yī)對(duì)結(jié)直腸癌的認(rèn)識(shí)

1.1 對(duì)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

結(jié)直腸癌歸屬于中醫(yī)“癌病”范疇，與歷代文獻(xiàn)中的“積聚”、“腸覃”、“臟毒”、“鎖肛痔”等疾病相對(duì)應(yīng)[4]，由正氣虧虛、六淫邪毒侵襲、飲食失調(diào)及情志內(nèi)傷所誘發(fā)，導(dǎo)致濕熱、瘀毒下注腸道，大腸傳導(dǎo)失司，發(fā)為本病，病位在腸，與脾、胃、肝、腎關(guān)系密切，病性屬本虛標(biāo)實(shí)。

1.2 證候及其生物學(xué)基礎(chǔ)的研究

1.2.1 證候認(rèn)識(shí) 目前對(duì)于大腸癌的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)未形成統(tǒng)一結(jié)論，諸多醫(yī)家根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)研究來(lái)辨證分型，其中以氣血兩虛證最多見(jiàn)，其次是瘀毒蘊(yùn)結(jié)證、脾腎兩虛證[5]。我們前期曾從383篇論文中收集中醫(yī)治療大腸癌確診病例4 543例,對(duì)32種證型進(jìn)行分類、歸納、分析比較中醫(yī)證型的構(gòu)成比及其差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腸癌常見(jiàn)中醫(yī)證型依次是脾氣虛弱型、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型、氣血兩虛型、肝腎陰虛型、氣滯血瘀型和脾腎陽(yáng)虛型[6]。根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，我們將大腸癌分型提煉為以下4個(gè)核心證型，濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀毒內(nèi)阻、脾氣虧虛、肝腎陰虛(或陰虛內(nèi)熱)，更便于臨床實(shí)踐，臨證辨治時(shí)可資參考[7]。

1.2.2 證候生物學(xué)基礎(chǔ) 腸癌的證候研究是近年的熱點(diǎn)，組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為該研究提供了方法學(xué)的支持，不少學(xué)者借助代謝組學(xué)、基因組學(xué)及蛋白組學(xué)等方法進(jìn)行了初步的探索。Hu等[8]通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜等輔助工具檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后腸癌不同證型的代謝譜可分別成簇，利用代謝組學(xué)可能解釋腸癌的中醫(yī)證候分類。許仲寧等[9]采用二分類Logistic回歸分析基因突變情況與證素的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)晚期大腸癌患者KRAS野生型與肝郁呈顯著負(fù)相關(guān)，KRAS突變型與肝郁呈正相關(guān)，BRAF、NRAS突變與否與中醫(yī)證素?zé)o直接相關(guān)性。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)辨證為不同證型的大腸癌患者血液流變學(xué)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，“虛證”患者血中的CD+3，CD+4和NK細(xì)胞的水平較低，并且Th1/Th2，CD+4/CD+8和Tc1/Tc2的比率較低但CD+8含量較高(所有P<0.05)。周利紅等[11]采用免疫組織化學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)大腸癌血瘀證患者腫瘤血管CD34、HIF-1α和VEGF的陽(yáng)性表達(dá)明顯高于非血瘀證患者，提示大腸癌血瘀證與腫瘤血管新生密切相關(guān)。徐露[12]通過(guò)腸癌患者糞便DNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀證、脾虛濕阻證以及氣血虧虛證患者較脾虛氣滯證、氣滯濕阻證患者的腸道菌群多樣性更高，菌群結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，致使腸癌脾虛濕阻證型的發(fā)生。此外，季青等[13]發(fā)現(xiàn)KNG1，HBA2等蛋白可能是大腸癌和肝癌“異病同證”的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，證候的生物學(xué)基礎(chǔ)研究使得臨床的“同病異治”以及“異病同治”有了更加堅(jiān)固的基礎(chǔ)支持[14]，同時(shí)也為臨床辨證提供了客觀的依據(jù)。

1.2.3 證候動(dòng)態(tài)演變規(guī)律 腸癌的證候是動(dòng)態(tài)變化的，手術(shù)前后，放化療前后等，其主要證候都會(huì)發(fā)生變化。我們通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，化療對(duì)腸癌患者的證型會(huì)產(chǎn)生影響，化療前大腸癌患者以實(shí)證為主，化療后變?yōu)橐蕴摪Y為主。如對(duì)于腸癌術(shù)后化療患者，化療前最常見(jiàn)的中醫(yī)證型為濕熱蘊(yùn)結(jié)證，依次為脾虛氣滯證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證、脾腎陽(yáng)虛證、瘀毒內(nèi)阻證，而在化療后患者的證型變化在第3周期化療時(shí)增加最為明顯，氣血兩虛證、脾腎陽(yáng)虛證和肝腎陰虛證也較前增加。另外發(fā)現(xiàn)腸癌的證候與病情的發(fā)展也具有一定的關(guān)聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)臨床分期從Ⅱ～Ⅳ期，中醫(yī)證型有著由實(shí)轉(zhuǎn)虛的趨勢(shì)[15]。王蕭蕭等[16]通過(guò)對(duì)780例患者化療前后的證型分析得出同樣的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)接受化療會(huì)使患者中醫(yī)證型發(fā)生變化，主要是脾虛證和陰虛證病例增加。以上研究可見(jiàn)，證候與病理類型、臨床分期及治療方法等因素有著密切聯(lián)系。

2 治則治法研究

2.1 治則研究

對(duì)于結(jié)直腸癌的治法，各醫(yī)家臨證見(jiàn)解不同。有學(xué)者認(rèn)為腸癌是一種慢性消耗性疾病，氣血極度消耗，脾肝腎虧虛，氣血乏源，治以調(diào)補(bǔ)氣血陰陽(yáng)，強(qiáng)調(diào)“扶正”在結(jié)直腸癌治療中的作用[17]。而國(guó)醫(yī)大師周仲瑛則提出癌毒觀點(diǎn)，認(rèn)為癌毒是大腸癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵，貫穿疾病始終，臨證強(qiáng)調(diào)若機(jī)體可以耐受，則驅(qū)邪為第一要?jiǎng)?wù)，以抗癌解毒為辨病之法[18]。我們認(rèn)為大腸癌的發(fā)病是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，或先有脾虛，后生實(shí)邪，或先有邪侵，脾胃受戕，脾虛總是其中的一個(gè)重要病理因素[19]。而對(duì)于一些中晚期大腸癌患者，病程遷延日久，往往是虛實(shí)夾雜，正虛邪盛，因此，健脾總是第一要義，兼顧瘀毒并治，可采用“攻補(bǔ)互寓”之法，補(bǔ)消同施、標(biāo)本兼顧。

2.2 治法研究

目前大腸癌的治法仍集中在健脾化濕、清熱解毒、化痰散結(jié)、涼血消瘀等，如孫波等[20]基于四君子湯，觀察到健脾益氣法聯(lián)合化療治療中晚期大腸癌具有穩(wěn)定腫瘤、提高患者生存質(zhì)量和改善免疫功能的明確作用。周仲瑛治療大腸癌，以抗癌解毒為辨病之法，輔以行氣解郁、消痰散結(jié)、活血化瘀、搜剔通絡(luò)，尤為注重清熱化濁法的應(yīng)用[18]。我們認(rèn)為，中晚期大腸癌往往虛實(shí)夾雜，應(yīng)抓住脾虛瘀毒互結(jié)的核心病證特點(diǎn)予以健脾化濕、活血解毒，宜用補(bǔ)氣健脾藥，首推人參和黃芪，因人參善補(bǔ)五臟之氣，守而不走；黃芪補(bǔ)氣善走肌表，走而不守。兩藥相配，一走一守，動(dòng)靜相合，相得益彰。此外，炒白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓、薏苡仁、山藥等扶正之品均可隨證加入。

治法上，應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)調(diào)暢腑氣，復(fù)其通降，指出大腸為六腑之一，司傳導(dǎo)之職，具有“傳化物而不藏，以通為用，以降為和”的生理特點(diǎn)，在治療上應(yīng)“通補(bǔ)兼顧不宜滯”。濕、毒、瘀等實(shí)邪結(jié)阻腸道，腑氣不利，因而在治療本病上有別于其他臟器的腫瘤，“宜通勿壅，忌投峻猛，緩緩圖之，以平為期”。另外，我們前期的研究顯示，伍以風(fēng)藥治療大腸癌，在通有形之積、散無(wú)形之聚、疏情志之郁方面有著較好的療效[21]。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療探索

3.1 在癌前病變及早期結(jié)直腸癌中的防治研究

常見(jiàn)的與腸癌發(fā)生密切相關(guān)的癌前病變，包括腺瘤、腺瘤病，以及炎癥性腸病相關(guān)的異型增生等，中藥對(duì)此有一定的優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，中藥活性成分黃芩素、和厚樸酚、苦參堿等可以調(diào)控大腸癌核轉(zhuǎn)錄因子通路、抑制大腸癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)大腸癌細(xì)胞凋亡等[22]。不少學(xué)者從基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)中藥復(fù)方或可減緩癌前病變：顧培青等[23]研究表明“清腸化濕方”可改善潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的炎癥，可能與激活PPAR-γ信號(hào)有關(guān)；加味柴芍六君顆?？赡芡ㄟ^(guò)調(diào)整腸道菌群及促使體內(nèi)促炎因子分泌增加、抑制抑炎因子水平下降，有效治療潰瘍性結(jié)腸炎等[24]，王倩倩等[25]發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)可降低內(nèi)鏡術(shù)后早期大腸癌再發(fā)率。Li等[26]通過(guò)文獻(xiàn)分析中草藥在腸癌中的潛在治療靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)具有抗炎特性的草藥可用于大腸癌進(jìn)展的早期階段，以早期預(yù)防，減少大腸癌的炎癥癥狀，甚至減少腫瘤的形成。

3.2 聯(lián)合西醫(yī)治療減毒增效的研究

3.2.1 增強(qiáng)化療、分子靶向藥物的療效 雖然腸癌的治療手段多元化，但幾乎所有的結(jié)直腸癌患者最終都會(huì)產(chǎn)生多藥耐藥，這也是導(dǎo)致大腸癌高死亡率的重要原因。因此，探索中醫(yī)藥對(duì)化療、分子靶向治療等的增敏、逆轉(zhuǎn)大腸癌耐藥極為必要。已有研究證實(shí)中藥單體可通過(guò)影響ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)、調(diào)節(jié)相關(guān)酶系統(tǒng)的活性、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬等途徑逆轉(zhuǎn)大腸癌耐藥[27]，從而增強(qiáng)化療及分子靶向藥物的治療效果。另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)Ⅲ期結(jié)腸癌患者的DFS，試驗(yàn)組的平均DFS和中位數(shù)DFS與單純化療組有顯著差異(試驗(yàn)組為22.4和24.0個(gè)月，對(duì)照組為13.9和15.0個(gè)月，P<0.05)[28]。

3.2.2 減輕放化療的毒副反應(yīng) 放、化療的主要毒副反應(yīng)常有周圍神經(jīng)病變、化療相關(guān)性腹瀉、放射性腸炎等，中醫(yī)藥在治療化療不良反應(yīng)方面取得一定的進(jìn)展。①化療相關(guān)性周圍神經(jīng)病變：化療藥物，尤其是鉑類抗腫瘤藥物，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)就是周圍神經(jīng)毒性(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)，表現(xiàn)為手足末梢麻木、疼痛及感覺(jué)異常等，目前西藥尚無(wú)有效的治療方法。我們提出了從“血痹”診治的觀點(diǎn)，常采用黃芪桂枝五物湯、當(dāng)歸四逆湯等治療?；A(chǔ)研究提示黃芪桂枝五物湯可能通過(guò)下調(diào)背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中OCT2的表達(dá)，減少鉑攝入，促進(jìn)鉑泵出，發(fā)揮預(yù)防慢性外周神經(jīng)毒性的作用[29]，而當(dāng)歸四逆湯對(duì)周圍神經(jīng)病變的預(yù)防，機(jī)制可能與當(dāng)歸四逆湯使CIPN大鼠L2～4脊髓NR2B mRNA水平下降有關(guān)[30]。另外，針灸在治療周圍神經(jīng)病變方面優(yōu)勢(shì)顯著[31]。②化療相關(guān)性腹瀉：PHY906是在黃芩湯基礎(chǔ)上研發(fā)的一種中草藥制劑，研究發(fā)現(xiàn)PHY906可降低化療相關(guān)性腹瀉的總體發(fā)生率[32]。一項(xiàng)就中醫(yī)藥防治化療相關(guān)性腹瀉的臨床隨機(jī)對(duì)照研究Meta分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可降低化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率，療效顯著，并可明顯改善患者生存質(zhì)量，且指出治療腹瀉方法并不局限于中藥湯劑口服，還包括了針刺、艾灸、中藥外敷治療等[33]。③放射性腸炎：放射性腸炎是腸癌患者經(jīng)放射治療后常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，臨床需在辨證論治的基礎(chǔ)上，依據(jù)疾病的不同階段分而治之，應(yīng)本著“虛則補(bǔ)之，實(shí)則瀉之”的基本原則[34]。柳雯等[35]觀察復(fù)方黃藤合劑對(duì)急性放射性腸炎的預(yù)防作用，研究顯示與對(duì)照組比較，口服中藥復(fù)方合劑組放射性腸炎的發(fā)生時(shí)間明顯推后(P<0.05)，Ⅰ級(jí)以下放射性腸炎的發(fā)生率明顯增高，Ⅱ級(jí)以上放射性腸炎的發(fā)生率明顯降低(P<0.05)，表明復(fù)方黃藤合劑能夠有效預(yù)防和降低急性放射性腸炎的發(fā)生，為放射性腸炎的防治開辟了新思路、新方法。除內(nèi)服中藥以外，中藥灌腸目前被認(rèn)為是治療放射性直腸炎的有效方案，治療后不僅能夠改善患者臨床癥狀，還能顯著提高腫瘤患者生存質(zhì)量[36]。此外，針灸、中藥熱熨、耳穴壓豆等療法同樣發(fā)揮了一定的療效。采用中醫(yī)藥治療放射性腸炎可明顯提高臨床療效，有利于緩解患者腹痛、腹瀉、便血等不適癥狀。

4 中醫(yī)藥在晚期腸癌中的作用

對(duì)于中晚期的結(jié)直腸癌，中醫(yī)藥也有其特色優(yōu)勢(shì)。余榕鍵[37]回顧分析115例化療聯(lián)合中藥?kù)铕鼋舛痉街委煷竽c癌肝轉(zhuǎn)移患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療可延長(zhǎng)患者的生存期、提高生存率，改善預(yù)后。阮嘯鋒等[38]發(fā)現(xiàn)中藥能顯著延長(zhǎng)晚期左半結(jié)腸癌的總生存期，提高生存率。左謙[39]研究晚期大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者回顧性隊(duì)列分析，顯示接受較長(zhǎng)時(shí)間中醫(yī)藥治療患者在OS上獲益更大，接受6個(gè)月以上中醫(yī)藥治療的患者中位OS為26.13個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組的14.67個(gè)月，并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，這也提示中醫(yī)藥使用時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)晚期腸癌患者療效的差異性。

5 不足與展望

中醫(yī)藥在改善患者癥狀、提高機(jī)體免疫力，預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮重要作用[40]，但仍然存在一些不足之處：①中醫(yī)藥辨證論治證型的分散，分型標(biāo)準(zhǔn)及名稱不統(tǒng)一，缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，也為臨床診療及研究帶來(lái)困難；對(duì)于證侯的變化，如不同的臨床分期，手術(shù)、放化療、分子靶向治療及免疫治療都會(huì)帶來(lái)證候上的影響，該方面已有探索但研究尚不夠深入；中醫(yī)證候的生物學(xué)基礎(chǔ)和標(biāo)志物的研究不多，需要從微觀的角度解釋中醫(yī)辨證論治的科學(xué)性，繼而將之運(yùn)用于臨床；②目前中藥干預(yù)大腸癌的臨床研究仍然存在樣本量較少、缺乏雙盲對(duì)照、質(zhì)量控制不佳等問(wèn)題，臨床試驗(yàn)質(zhì)量不高，且大多數(shù)為重復(fù)性試驗(yàn)，缺少創(chuàng)新與突破；③對(duì)于中醫(yī)臨床療效的評(píng)價(jià)，結(jié)局指標(biāo)仍多局限于患者的主觀感受或某些癥狀，而不是客觀評(píng)價(jià)的指標(biāo)；④臨床關(guān)于中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌增效減毒以及中藥和西藥相互作用方面，在中藥單體層面的研究較為深入，而對(duì)復(fù)方中藥的機(jī)理研究略表淺，無(wú)法全面解釋復(fù)方中藥治療腸癌的機(jī)制。將來(lái)需要制定腸癌共識(shí)性的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，在此基礎(chǔ)上開展證候的生物學(xué)基礎(chǔ)研究，使證候具有更好的可辨識(shí)度；規(guī)范開展中藥防治大腸癌的臨床試驗(yàn)，注重開展多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照或隊(duì)列研究；制訂大腸癌相關(guān)的一些臨床診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)，更好為臨床提供指導(dǎo)；引入系統(tǒng)生物學(xué)的方法，如多組學(xué)技術(shù)等，進(jìn)一步深入開展中醫(yī)藥治療腸癌機(jī)理的研究，以闡明中醫(yī)藥治療大腸癌分子機(jī)制，才能更好地發(fā)揮中醫(yī)藥治療大腸癌的優(yōu)勢(shì)。