中低位局部進(jìn)展期直腸癌器官保留熱點(diǎn)問(wèn)題

司呈帥，楊柳

目前，臨床上局部進(jìn)展期直腸癌(local advanced rental cancer,LARC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為術(shù)前新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT)后全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excison,TME)及可能的術(shù)后輔助化療。中低位尤其是低位直腸癌患者能否保留肛門(mén)和括約肌功能對(duì)患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。在不影響腫瘤學(xué)治療效果前提下功能保留和器官保留的問(wèn)題一直以來(lái)備受關(guān)注。在部分患者中，非手術(shù)治療[等待觀察策略(watch & wait,W&W)]以及局部切除(local excision,LE)作為nCRT后完全臨床緩解患者的新興治療方案?jìng)涫軤?zhēng)議。本文將從以下4個(gè)方面對(duì)目前器官保留問(wèn)題中的熱點(diǎn)問(wèn)題予以闡述。

1 全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy，TNT)與術(shù)前新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT)

nCRT的目的旨在腫瘤降期以行保肛手術(shù)或病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)后以行W&W。TNT觀念的提出使術(shù)后輔助化療部分或者全部提前，患者pCR的比率明顯提升。RAPIDO研究發(fā)現(xiàn)，相比較標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療，局部進(jìn)展期直腸癌患者中TNT組pCR率從14.3%升高至28.4%[1]。PRODIGE 23研究也發(fā)現(xiàn)TNT組明顯提高了患者pCR率[2]。但遺憾的是二者均沒(méi)有把器官保留方案設(shè)計(jì)進(jìn)入實(shí)驗(yàn)，pCR率未能轉(zhuǎn)化為器官保留率。OPRA研究發(fā)現(xiàn)TNT模式帶來(lái)了更好的pCR并轉(zhuǎn)化為了更高的器官保留比率。目前，TNT的治療模式分為兩種：鞏固化療模式和誘導(dǎo)化療模式。研究發(fā)現(xiàn)，鞏固化療模式的TNT治療對(duì)于腫瘤退縮的優(yōu)勢(shì)比誘導(dǎo)化療模式更有優(yōu)勢(shì)[1,3]。

2020年ESMO會(huì)議中來(lái)自丹麥的一項(xiàng)單臂研究，納入了更多的早期低位直腸癌病例(T1：15%;T2：40%; N0:71%；N1:29%)。新輔助放化療采用了更高劑量的放療，腫瘤區(qū)域62 Gy照射，最終有83.3%的患者達(dá)到了臨床完全緩解(clinical complete remission,cCR)，并納入了W&W[4]。相比較LARC，早期直腸癌患者放化療后，達(dá)到cCR比例更高。鑒于此，筆者認(rèn)為，對(duì)于早期直腸癌，尤其是存在保肛困難的直腸癌，行放化療以期達(dá)到cCR也應(yīng)納入治療考慮。

國(guó)內(nèi)外指南大多數(shù)對(duì)于nCRT后觀察時(shí)間為6～12周[5-6]。有研究證實(shí)90%的near-cCR患者在nCRT結(jié)束后13～49周進(jìn)入cCR[7]。由于腫瘤退縮具有滯后性，部分已經(jīng)腫瘤降期的患者，可以適當(dāng)延長(zhǎng)評(píng)估時(shí)間窗，以期達(dá)到更多的cCR。但是此時(shí)間窗不宜過(guò)長(zhǎng)，如患者不能cCR或者near-cCR，應(yīng)及時(shí)手術(shù)治療以免腫瘤再生(tumor regrowth)，區(qū)別于腫瘤手術(shù)后局部復(fù)發(fā)(tumor recurrence)。

2 臨床完全緩解(clinical complete remission,cCR)、near-cCR與病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)

一項(xiàng)meta分析顯示cCR中只有20%～50%為pCR，同時(shí)50%pCR患者中并未觀察到cCR[8]。但是cCR和ypCR患者在長(zhǎng)期生存方面無(wú)明顯差別[9-10]。因此，提高cCR的診斷準(zhǔn)確率尤為重要。各研究對(duì)于cCR的判斷標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致，且受主觀因素影響較大。各大研究均從直腸指檢、內(nèi)鏡、影像學(xué)(MRI、CT)3個(gè)角度判定cCR[2,11-15]。部分研究證實(shí)PET-CT可以提高cCR的診斷準(zhǔn)確率[16]，但是大多數(shù)研究并未普遍使用PET-CT。為了擴(kuò)大W&W適應(yīng)證，紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心提出了near-cCR概念[17]。Near-cCR將內(nèi)鏡檢查下的微小黏膜缺損、潰瘍、瘢痕以及黏膜紅斑納入near-cCR。在一定程度上增加了患者W&W的機(jī)會(huì)。

目前，大多數(shù)研究中局部進(jìn)展期直腸癌cCR的比率約為25%[1-2,14]。cCR的相對(duì)比例較低在一定程度上制約了W&W的發(fā)展。與此相反，肛管鱗癌放化療后可以達(dá)到80%左右的cCR，使得肛管腺癌的局部治療由手術(shù)轉(zhuǎn)為放化療[18]。近些年，TNT治療模式和放療劑量的加大，促進(jìn)了cCR的比例不斷提高。但是，在相對(duì)較早的直腸癌，甚至于T1T2腫瘤患者中的cCR比率可以達(dá)到80%[4]。雖然該類(lèi)患者手術(shù)后預(yù)后極佳，甚至不需要術(shù)后輔助化療。但是在保肛存在困難的低位直腸癌患者中，nCRT和W&W不失為一種很好的決策。

3 等待觀察(watch & wait,W&W)、局部切除(local excision,LE)與全直腸系膜切除(total mesorectal excison,TME)

nCRT+TME為目前局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。nCRT后，約20%患者可以達(dá)到pCR。基于此，habr-Gama教授2004年對(duì)nCRT后cCR患者提出了W&W[19]。目前尚無(wú)大規(guī)模RCT證據(jù)證實(shí)W&W、LE、TME三者之間的優(yōu)劣。大多數(shù)為單中心小樣本的回顧性研究。

迄今為止最大的隊(duì)列納入了全球15個(gè)國(guó)家880例患者。cCR后W&W患者5年總體生存率(overall survival,OS)為85%，局部再生者5年OS為75%,2年內(nèi)局部再生率25%,97%為腔內(nèi)復(fù)發(fā)，8%患者3年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[14]。OnCoRe研究中367例患者3年OS及無(wú)病生存期W&W與TME手術(shù)組無(wú)明顯差別[20]。2019年紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心發(fā)表了cCR后W&W對(duì)比pCR的研究，5年生存率為73%和94%,但是W&W組中腫瘤局部再生組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為36%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無(wú)再生患者(1%)[13]。所以，W&W最關(guān)鍵的問(wèn)題是局部再生問(wèn)題。而避免局部再生最關(guān)鍵的是準(zhǔn)確預(yù)測(cè)cCR，以期和pCR更好的吻合。

相比較于TME手術(shù)與W&W,LE可能是一個(gè)折中的策略。CARTS研究中cT1～3N0患者新輔助放化療后行LE患者的5年生存率為82.8%[21]。GRECCAR 2研究中LE與TME組在OS和DFS無(wú)明顯差別。在腸造口、性功能和排便功能上LE對(duì)比TME優(yōu)勢(shì)明顯。LE組中24/76例患者，因?yàn)閥pT2～3或者R1接受了補(bǔ)救性的TME手術(shù)[22]。對(duì)于新輔助放化療后腫瘤退縮明顯的患者，LE與TME在腫瘤復(fù)發(fā)及生存方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23-24]。但LE術(shù)后并發(fā)癥依然較多，尤其是傷口裂開(kāi)[25]。

與LE對(duì)比，W&W組患者排糞障礙明顯少于LE組患者，在肛門(mén)靜息壓力、最大收縮壓力、護(hù)墊使用方面結(jié)果類(lèi)似，在抑郁以及尷尬方面有相反的結(jié)果，這可能與長(zhǎng)期的帶瘤生存壓力有關(guān)[26]。

4 腫瘤再生與解救手術(shù)

腫瘤2年內(nèi)再生比率大約是15%，95%以上的再生主要表現(xiàn)為腸腔內(nèi)生長(zhǎng)[14-15,27]，腔內(nèi)生長(zhǎng)的局部病灶腫瘤負(fù)荷相對(duì)較低，直腸周?chē)慕馄式Y(jié)構(gòu)未變化，因此84%～95%的局部再生患者仍可行解救手術(shù)(salvage surgery)[26-27]。局部再生患者的5年生存率為75%，5年疾病特異性生存率為84%[14]。由于局部再生患者伴隨著更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[13]，并且大多數(shù)局部再生可以解救手術(shù)來(lái)處理[28]，所以W&W患者更需密切隨訪。但更為密切的隨訪也會(huì)一定程度上增加患者的心理負(fù)擔(dān)，時(shí)刻提醒患者帶瘤生存。

新輔助放化療后cCR或者near-cCR的治療決策各有優(yōu)缺點(diǎn)。TME腫瘤學(xué)治療效果較好，但面臨手術(shù)并發(fā)癥(LARS、吻合口瘺、吻合口狹窄等)。雖然缺乏更高質(zhì)量的臨床研究和更遠(yuǎn)期隨訪，但是目前看來(lái)，LE和W&W的腫瘤學(xué)治療效果和TME旗鼓相當(dāng)。但是LE依然有較高的再手術(shù)率和相對(duì)較高的并發(fā)癥發(fā)生率；W&W面臨密切的隨訪以及25%的局部再生率。正如我們常言，沒(méi)有過(guò)期的手術(shù)方式，只有過(guò)期的手術(shù)適應(yīng)證。只有熟悉掌握各種治療策略的優(yōu)缺點(diǎn)和注意事項(xiàng)，才能為患者制訂更為個(gè)體化和更精準(zhǔn)的治療方案。

5 總結(jié)

臨床上對(duì)于直腸癌患者的生存質(zhì)量，尤其是肛門(mén)能否保留是醫(yī)患一直關(guān)注的焦點(diǎn)。隨著括約肌間切除、Bacon手術(shù)、經(jīng)肛直腸系膜切除術(shù)等手術(shù)技術(shù)的不斷成熟和推廣，保肛的適應(yīng)證逐步加大。但是對(duì)于手術(shù)使患者括約肌不能保留或者嚴(yán)重受損的情況時(shí)，外科醫(yī)生應(yīng)將新輔助放化療和W&W或者LE作為常規(guī)考慮的治療策略。對(duì)于括約肌功能影響較小的中高位直腸癌和部分低位直腸癌患者，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大或者既往肛門(mén)功能有受損的患者，可以在患者知情同意條件下推薦器官保留；對(duì)于極低位直腸癌患者，進(jìn)展期患者應(yīng)先行術(shù)前新輔助放化療，最好為鞏固化療模式的TNT治療，治療結(jié)束8周左右評(píng)估，如cCR則可以推薦患者行器官保留方案，如未cCR則行TME；對(duì)于疾病較早期可以直接行手術(shù)治療的患者，亦可以推薦放化療，因?yàn)樵擃?lèi)患者更容易達(dá)到cCR，從而保留器官。而在器官保留策略選擇LE還是W&W的問(wèn)題上，要根據(jù)各中心臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)具體實(shí)施。器官保留作為直腸癌治療中一個(gè)新興的問(wèn)題，還需要更多的質(zhì)量更高的臨床研究來(lái)證實(shí)和解決更多的細(xì)節(jié)問(wèn)題。