碳離子治療復(fù)發(fā)胸腺癌產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)臨床觀察1例

張一賀 張雁山 李小軍 潘鑫

患者女性，43 歲，既往體健，否認(rèn)吸煙及慢性肺病史。患者主因“胸腺癌術(shù)后放療后10年，心慌、氣短4 個(gè)月”于2009年2月因心慌、氣短就診武威腫瘤醫(yī)院，行胸部CT 示：前上縱膈占位性病變，考慮胸腺腫瘤，考慮侵犯心包及左肺（圖1A）。2009年2月16日行“胸腺腫瘤廣泛切除術(shù)+左肺上葉、膈神經(jīng)及心包部分切除術(shù)”，術(shù)后病理顯示：（前上縱隔）胸腺非角化型鱗狀細(xì)胞癌。腫瘤侵及心包及肺，未見(jiàn)大血管及淋巴結(jié)侵犯。病理診斷：Masaoka 分期Ⅲa 期，C 型：胸腺癌。術(shù)后患者復(fù)查胸部CT 提示：胸腺癌術(shù)后，左側(cè)胸骨下三角形積液及心包前間隙積液，左側(cè)胸膜廣泛增厚、黏連并少量胸腔積液，胸骨術(shù)后局部骨質(zhì)缺損，軟組織腫脹（圖1B）。術(shù)后診斷：pT3N0M0 Ⅲa 期，依據(jù)為美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC） 第8 版分期?；颊咝g(shù)后35 天行術(shù)后調(diào)強(qiáng)放射治療DT：50 Gy/25 fx，靶區(qū)范圍包括原瘤床及上縱隔。此后，患者未接受任何治療，定期行胸部CT 隨訪。2019年12月患者再次出現(xiàn)心慌、氣短癥狀，復(fù)查胸部CT 提示：左側(cè)胸膜、膈腳及腹膜多發(fā)結(jié)節(jié)，最大病灶位于左側(cè)胸膜臨近心包處，大小為6.3 cm×5.2 cm，左側(cè)頸根部、縱隔、腹膜后內(nèi)多發(fā)小淋巴結(jié)，考慮胸腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?；颊吲R床診斷：rcT2N2M1a Ⅳa 期。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診（multidisciplinary treatment，MDT），考慮到患者上次手術(shù)及術(shù)后放療后無(wú)病生存期較長(zhǎng)，腫瘤表現(xiàn)為惰性生物學(xué)行為，僅對(duì)左側(cè)胸膜臨近心包處的最大腫瘤因壓迫侵犯心臟進(jìn)行姑息性碳離子放射治療，用以緩解患者心慌、氣短癥狀。選擇碳離子治療是因?yàn)樘茧x子具有獨(dú)特的生物學(xué)和物理學(xué)優(yōu)勢(shì)。碳離子的生物學(xué)特性，具有更高的線性能量傳遞和更大的相對(duì)生物有效性（relative biological effect，RBE），及不受腫瘤細(xì)胞缺氧影響的低氧增強(qiáng)率（oxygen enhanced rate，OER），從而提高腫瘤的局控率。碳離子的物理特性，布拉格峰和小的橫向散射，可以有更精準(zhǔn)的輻射劑量分布[1]。因此，在給予腫瘤較高劑量的同時(shí)，可以最大限度的降低心臟和肺的照射劑量，從而保護(hù)危及器官。治療方案：取俯臥位，雙手交叉置于頭頂，左手在上，額部墊枕，采用大真空墊、熱塑膜雙重固定，CT 掃描層厚為3 mm，分別行平掃序列、增強(qiáng)序列及4D 掃描序列，掃描后的CT 圖像傳至“rtStation”計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)勾畫(huà)。靶區(qū)勾畫(huà)：腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）包括影像學(xué)可見(jiàn)臨近左側(cè)心包處的最大腫瘤；臨床靶區(qū)（clinical tumor volume，CTV）為GTV 外擴(kuò)5 mm；計(jì)劃靶區(qū)（plan tumor volume，PTV）為CTV 外擴(kuò)5 mm；危及器官處做適當(dāng)調(diào)整，為保護(hù)左心室，在左心室旁留出1 cm 的安全邊界。治療計(jì)劃：碳離子治療計(jì)劃采用Ci-plan 規(guī)劃軟件。治療計(jì)劃要求：90%的PTV 滿足處方劑量。設(shè)1個(gè)左側(cè)水平野+1 個(gè)垂直野照射，病灶照射總劑量為60 GyE（圖2），單次劑量4 GyE，治療每日1 次，每周5 次（周一至周五），共12 次（fx），治療3 周。碳離子的劑量以光子等效劑量（GyE）表示，GyE 定義為物理劑量乘以碳離子的RBE，其中通常設(shè)定碳離子的RBE 為3.0[2]治療期間及治療后患者均未接受任何其他治療。治療結(jié)束后患者心慌、氣短癥狀均緩解。治療期間僅出現(xiàn)治療部位皮膚輕度色素沉著，根據(jù)急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（radiation therapy oncology group，RTOG）為皮膚1 級(jí)反應(yīng)；根據(jù)常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0 版（CTCAE-V5.0）：放射性皮膚炎1 級(jí)。放療結(jié)束后2 個(gè)月患者皮膚反應(yīng)基本消失。治療結(jié)束后當(dāng)天進(jìn)行胸部CT 的復(fù)查，觀察到不僅照射部位（心包左側(cè)）的最大病灶出現(xiàn)縮小，其他受低劑量照射或未受照射的部位（左側(cè)胸壁及左側(cè)膈腳）的轉(zhuǎn)移病灶也出現(xiàn)了不同程度的縮小，且在后續(xù)隨訪至1年的過(guò)程中持續(xù)縮小（圖3A～3D），治療前及治療后1年患者心包左側(cè)病灶最大徑分別為6.3、4.6 和3.9 cm，左側(cè)胸壁病灶最大徑分別為2.8 、1.9 和0.8 cm，左側(cè)膈腳病灶最大徑分別為4.1、3.9 和3.4 cm。參照RECSIT 1.1 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)：部分緩解（partial response，PR）。由于碳離子獨(dú)特的物理學(xué)優(yōu)勢(shì)，使心臟及肺部等危及器官的受量較低，更好的保護(hù)了正常組織，患者在整個(gè)治療期間沒(méi)有出現(xiàn)≥2 級(jí)的急性放射性損傷，治療方式安全有效。

圖1 術(shù)前術(shù)后影像

圖2 射野方向及合計(jì)劃劑量云圖（一個(gè)左側(cè)水平野+一個(gè)垂直野）

圖3 胸部病灶治療前后影像

小結(jié)遠(yuǎn)隔效應(yīng)是指當(dāng)給予腫瘤靶區(qū)照射時(shí)引起非照射區(qū)域腫瘤縮小甚至消失地現(xiàn)象。其機(jī)制可能為局部放療除了直接殺死腫瘤細(xì)胞外，還促進(jìn)機(jī)體免疫細(xì)胞釋放促炎因子，作用至非照射腫瘤位點(diǎn)，誘導(dǎo)非照射區(qū)腫瘤細(xì)胞染色體斷裂或畸變，從而使腫瘤縮小或消失。當(dāng)然，還可通過(guò)釋放腫瘤的相關(guān)抗原、改變腫瘤的細(xì)胞表型，從而引起全身抗腫瘤的免疫應(yīng)答，使得照射野外的腫瘤生長(zhǎng)也受到一定程度的抑制。遠(yuǎn)隔效應(yīng)的產(chǎn)生可能與放療誘發(fā)產(chǎn)生腫瘤原位疫苗有關(guān)。原位疫苗效應(yīng)即為通過(guò)放療觸發(fā)照射部位腫瘤相關(guān)獲得性免疫應(yīng)答及特異性抗原遞呈反應(yīng)的現(xiàn)象。Sharabi 等[3]報(bào)道單次大劑量的放療可以增加腫瘤相關(guān)抗原的抗原提呈和T 細(xì)胞識(shí)別，從而更容易誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔效應(yīng)。這可能與不同腫瘤對(duì)放射線的敏感度、放射線本身的特性、單次放射劑量以及是否聯(lián)合其他治療有關(guān)。遠(yuǎn)隔效應(yīng)的產(chǎn)生已在多種腫瘤中得到了見(jiàn)證，尤其是使用常規(guī)放療聯(lián)合免疫抑制劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)的報(bào)道，包括惡性淋巴瘤、肝癌、宮頸癌、黑色素瘤和結(jié)直腸癌。但對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺癌患者在單純碳離子放射治療結(jié)束及后期隨訪中持續(xù)觀察到遠(yuǎn)隔效應(yīng)的病例報(bào)道卻甚少。本病例碳離子治療后產(chǎn)生的遠(yuǎn)隔效應(yīng)一直持續(xù)至最后一次觀察，距治療結(jié)束已經(jīng)1年。未經(jīng)照射的腫瘤在沒(méi)有接受其他任何治療的情況下，在碳離子治療結(jié)束后即出現(xiàn)縮小，且在后期隨訪的過(guò)程中持續(xù)縮小，并在增強(qiáng)CT 上可以明確的觀察到。盡管如此，未經(jīng)照射的腫瘤產(chǎn)生免疫增強(qiáng)的機(jī)理仍未明確。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與放射治療的并用，提高了腫瘤遠(yuǎn)隔效應(yīng)的發(fā)生率。但是本案例并未接受過(guò)免疫或其他藥物治療，其遠(yuǎn)隔效應(yīng)的產(chǎn)生完全來(lái)自于碳離子。單純碳離子治療產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)是因?yàn)槟[瘤本身潛在的對(duì)射線的敏感性，還是患者免疫系統(tǒng)的特殊性，還是因?yàn)樘茧x子獨(dú)特的物理和生物學(xué)優(yōu)勢(shì)而產(chǎn)生的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，較難鑒別。該機(jī)制是否與光子照射中產(chǎn)生的遠(yuǎn)隔效應(yīng)有關(guān)，是否可以通過(guò)聯(lián)合免疫治療來(lái)進(jìn)一步增強(qiáng)這一效應(yīng)，需要做進(jìn)一步研究。